Curs ALERGOLOGIE

 ALERGOLOGIE

Curs concis de ALERGOLOGIE

Dr. Dumitru Moldovan Dr. János-Róbert Vass UMF Târgu-Mureş  -  Clinica Medicală 3  -  Alergologie

Prefaţă

Prima condiţie a unui curs universitar este

de a-şi menţine studenţii în stare de veghe.

Chevalier Jackson (1865-1958)

Explozia demografică şi tehnică a impus în acest secol separarea în discipline componente a ceea ce denumim generic medicină internă. Majoritatea acestora au ca obiect câte un sistem/aparat, ca de exemplu cardiologia, gastro-enterologia, pulmonologia, nefrologia, etc. Altele, care tratează afecţiuni multisistemice, s-au impus prin necesitatea de abordare inter­disciplinară. Exemplul clasic este cel al disciplinei de boli infecţioase bazată pe etiologie. O evoluţie similară au avut-o disciplinele de endocrinologie, boli profesionale, şi mai recent ale mediului, terapia intensivă.

Alergologia şi imunologia clinică fac parte din această ultimă familie şi au avut o evoluţie spectaculară prin creşterea morbidităţii şi mortalităţii, dar mai ales prin progresele recente din cercetarea imunologică.

Alergologia, cândva un subiect confuz pentru clinician şi cercetător, s-a transformat într-o ramură medicală respectată, în care imunologia, fiziologia şi farmacologia se interpătrund într-o manieră unică.

Considerate ca boli moderne, bolile alergice au un impact social în creştere. De exemplu, în SUA, 1 din 9 consultaţii de medicină generală este cu probleme alergologice, iar astmul costă economia americană peste 10 miliarde dolari pe an.

Acest curs se adresează celor dornici să se iniţieze în această nouă specialitate, în primul rând studenţilor, dar şi medicilor de practică generală, rezidenţilor de medicină internă, pediatrie, pneumo-ftiziologie, dermatologie, boli profesionale, ORL şi oftalmologie.

Concepţia noastră a fost de a selecţiona informaţiile recente care permit privirea de ansamblu, dar oferă şi detalii operative pentru practica curentă. Referinţele bibliografice sunt adresate celor care doresc să continue.

Eforturile noastre sunt dedicate celor care ne onorează cu prezenţa la cursurile facultative devenite regulate din anul 1995. Nu în ultimul rând mulţumiri dr. Béla Pálffy, al cărui entuziasm continuă să ne inspire.

Aşteptăm remarcile şi sugestiile Dumneavoastră.

Octombrie 1997

Dumitru Moldovan

János-Róbert Vass

Cuprins

1. Bazele  celulare  şi  moleculare  ale  alergiei  

2. Alergia:  o  problemă  în  creştere  

3. Alergenele  

4. Testarea  cutanată  

5. Testele  in  vitro   

6. Imunoterapia  specifică  

7. Rinitele   

8. Astmul  

9. Conjunctivitele  alergice  

10. Anafilaxia  

11. Urticaria  şi  angioedemul  

12. Alergiile  la  veninul  de  albină  şi  viespe  

13. Alergia  la  medicamente  

14. Alergia  alimentară  

15. Dermatita  atopică  

16. Dermatita  de  contact  

17. Pneumonita  de  hipersensibilizare  

18. Aspergiloza  bronhopulmonară  alergică  

19. Recomandări  bibliografice   113

1.             Bazele celulare şi
moleculare ale alergiei

Sistemul imun

Self şi nonself. Sistemul imun, format din limfocite şi anticorpi, are abilitatea unică şi scop principal de a distinge între self şi non-self, adică între macromoleculele produse de genele pro­prii ale individului şi cele diferite de acestea.

Specificitate. O macromoleculă pătrunsă în organism acţionează ca antigen şi stimulează sistemul imun exclusiv împotriva acesteia sau a unei părţi numite epitop.

Limfocitele B şi T. Limfocitele care nu au venit în contact cu antigenele lor sunt numite naive. În cazul stimulării antigenice, limfocitele B naive se transformă în plasmocite care sintetizează anticorpi. Acest răspuns imun se numeşte umoral. Stimularea antigenică a limfocitelor T le induce diferenţierea în celule T activate, care secretă o serie de proteine biologic active: citokinele. Acesta poartă denumirea de răspuns imun mediat-celular.

Prototipul răspunsului imun umoral este polinoza, iar a celui celular reacţia la tuberculină.

Limfocitele T helper şi T citotoxice. Limfocitele T helper şi proteinele lor de semnal, citokinele, controlează întregul răspuns imun. Acestea joacă un rol important în sinteza IgE şi în recrutarea şi activarea celulelor inflamatorii din reacţia alergică IgE-mediată. Limfocitele T citotoxice sau efectoare distrug celulele care conţin antigenul prin contact direct şi eliberarea de citokine.

Protecţia imunologică şi boala imunologică. Termenul de hipersensibilitate indică un răspuns specific amplificat anormal, dependent de reacţia dintre antigen şi anticorp sau limfocitele sensibilizate. Pentru practica clinică este important a face distincţie între protecţia immunologică (împotriva infecţiei) şi boala imunologică (alergie şi boli autoimune).

Definiţia alergiei. Termenul de alergie este folosit în cazul în care antigenul, care nu este nociv în sine, cauzează un răspuns şi reacţie imună care duce la apariţia simptomelor şi a bolii numai într-o proporţie redusă a indivizilor predispuşi. În acest curs este tratată în special alergia IgE-mediată. Antigenul care induce un răspuns IgE se numeşte alergen.

Tipurile I-IV ale reacţiilor de hipersensibilitate

Stimularea antigenică a sistemului imun duce la un răspuns imun integrat cu implicarea atât a limfocitelor cât şi a anti­corpilor. Deşi clasificarea Gell şi Coombs este depăşită, împărţirea reacţiilor de hipersensibilitate în patru tipuri este încă utilă din motive didactice.

Tipul I sau reacţia IgE-mediată. Când alergenul se cuplează cu IgE fixat pe suprafaţa mastocitului şi bazofilului, acestea se degranulează şi eliberează histamină şi alţi mediatori chimici. Simptomele apar în câteva minute, de aceea tipul I de reacţie este denumită şi imediată. Reacţia imediată este urmată de inflamaţia eozinofilică, cauzată de secreţia de citokine de către limfocitele T şi mastocite. Rinita alergică este un exemplu de boală de tip I.

Tipul II sau reacţia citotoxică are loc între antigenul fixat de celule şi anticorpii circulanţi de tip IgG şi IgM. Reacţiile transfuzionale, anemia hemolitică indusă-medicamentos sunt exemple de reacţie de tip II.

Tipul III sau boala complexelor imune are loc între anti­genul circulant şi anticorpi de tip IgG. Se mai numeşte fenomen Arthus. Exemple clasice sunt boala serului şi vasculitele imune.

Tipul IV sau reacţia mediată-celular. Limfocitele T acti­vate reacţionează cu celulele ce conţin antigenul şi induce tipul clasic de hipersensibilizare întârziată în care simptomele apar la 24-48 ore după expunere la antigen. Reacţia de tip tardiv apare ca o consecinţă a unei infecţii microbiene persistente, un exemplu cunoscut al acestui tip fiind reacţia la tuberculină Mantoux. Un alt exemplu este eczema alergică de contact.

Celulele prezentatoare de antigen

Limfocitul T nu poate recunoaşte antigenul în soluţie. Are nevoie să fie prezentat de o celulă prezentatoare de antigen (CPA) ca de exemplu macrofagele, celulele dendritice şi celulele Langerhans. La nivelul pielii şi căilor respiratorii cele mai impor­tante sunt celulele Langerhans. Acestea captează antigenul, scindează molecula proteică în fragmente peptidice mici ce pot fi recunoscute de limfocitele T. Activarea limfocitelor T are loc în nodulii limfatici regionali.

Receptorii celulari

Prima treaptă în răspunsul imun o reprezintă prelucrarea antigenului de către CPA. Treapta următoare, care este fie stimularea limfocitelor T fie formarea de anticorpi, necesită recunoaşterea specifică a antigenului. Aceasta este realizată de receptorii celulari, molecule proteice ale membranei celulare prin care celula comunică cu exteriorul. Receptorul celular prezintă specificitate pentru o altă moleculă proteică numită de cuplare.

Receptorii celulari sunt necesari pentru ca limfocitele să recunoască specific antigenele. Receptorul de suprafaţă al limfo­citelor T care recunoaşte antigenul este numit receptor antigenic limfocitar T, iar cel de pe suprafaţa limfocitelor B este o imuno­globulină de membrană.

Markerii CD. Fiecărui receptor celular i s-a atribuit un număr CD, care este utilizat şi pentru identificarea diferitelor tipuri celulare. De exemplu, limfocitele T sunt numite CD3+ fiindcă au receptori CD3. Limfocitele B sunt numite CD20+, limfocitele citotoxice CD8+. Limfocitele CD4+ sunt cel mai bine cunoscute fiindcă markerul CD4 este din nefericire receptor şi pentru infecţia cu HIV.

Citokinele

Citokinele sunt molecule de proteine solubile produse de o celulă care modifică comportamentul sau proprietăţile unei alte celule.

Terminologie. Unele citokine mai sunt denumite inter-leukine (de la IL-1 la IL-7), altele granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), interferoni (IFN) şi factorul de necroză tumorală (TNF).

Rolul în comunicarea intercelulară. Într-un sistem imun funcţional celulele trebuie să-şi coordoneze activitatea similar cu sistemul nervos. Această coordonare este efectuată de citokine, care acţionează ca proteine-semnal.

O serie de citokine acţionează în colaborare, formând o reţea de citokine, indispensabilă derulării răspunsului imun şi inflamaţiei. Fiecare citokină este un `cuvânt` în `propoziţia` instrucţiunilor transmise de la o celulă la alta. Citokinele au un rol crucial în mecanismele de bază ale bolilor alergice.

Efecte. Citokinele acţionează ca factori hematopoetici de creştere şi factori chemotactici (chemokine). Au rol regulator al răspunsului imun, efecte proinflamatorii şi citotoxice.

Unele citokine sunt deosebit de importante în alergie. IL-3 stimulează creşterea precursorilor eozinofilelor, bazofilelor şi mastocitelor. IL-4 acţionează asupra limfocitelor B inducând aşa-numita comutare izotipică IgE şi sinteza de IgE. IL-5 este un factor de creştere şi diferenţiere pentru eozinofile, cărora le prelungeşte durata de viaţă. IL-5 este, cel puţin în parte, respon­sabilă de eozinofilia din bolile alergice.

Celulele generatoare de citokine. Citokinele importante în bolile alergice sunt produse de limfocitele T (subclasa Th2), mastocite, eozinofile, celule epiteliale, dar şi de alte tipuri de celule.

Limfocitele Th1 şi Th2

Limfocitele Th1 şi Th2 au profile citokinice diferite. Limfocitele Th1 sunt stimulate preferenţial de antigeni microbieni, iar limfocitele Th2 de alergene (şi paraziţi). Limfocitele Th1 produc IL-2 şi IFN-g. Limfocitele Th2 produc IL-4, IL-5 (IL-10 şi IL-13), iar amândouă IL-3 şi GM-SCF.

În timp ce profilul citokinic al limfocitelor Th1 duce predominent la hipersensibilitate de tip întârziat şi la siteza IgG, citokinele Th2 induc sinteza IgE şi hipereozinofilia. Este important de notat că, prin eliberarea citokinelor, cele două sisteme sunt reciproc supresive (figura 1.1)

IgE

IgE este produsă de limfocitele B şi plasmocitele din căile respiratorii, tractul gastro-intestinal şi nodulii limfatici regionali. Concentraţia lor este foarte mică, sub 0.0001% din imunoglobu­linele circulante.

Formarea iniţială a IgE depinde de semnalele de la limfo­citele Th2 şi IL-4. Deoarece IFN-g, produs de limfocitele Th1, poate antagoniza acest proces, raportul dintre limfocitele Th2 şi Th1 activate este factorul decisiv în reglarea IgE.

Receptorii de IgE

Injectarea IgE poate sensibiliza pielea la alergen pentru perioade mai lungi. Această capacitate de sensibilizare cutanată este datorată faptului că IgE se leagă de mastocite şi bazofile, care au receptori cu afinitate ridicată pentru IgE (FceR1). Receptorii cu afinitate scăzută (FceR2) sunt prezenţi pe suprafaţa altor celule (limfocite T, eozinofile, CPA), dar rolul lor în reacţia alergică este incert.

Helminţi Alergeni   Bacterii Micobacterii Protozoare Viruşi   IFN-g     IL-4   IL-5   IFN-g   IL-10   //   //   IL-4   IL-12    IL-2   Hipersensibilizare Tip IV   Hipersensibilizare Tip I

Secvenţa exactă a aminoacizilor IgE şi a receptorilor este cunoscută.

Figura 1.1

Mastocitele şi bazofilele

Aceste celule intră primele în reacţia alergică mediată de IgE având receptori cu afinitate ridicată pentru IgE şi fiind capabile de a sintetiza şi elibera histamină şi alţi mediatori. Rolul lor este foarte important în declanşarea simptomelor rinitei alergice şi urticariei, dar în astm şi dermatita atopică rolul lor pare să fie mai puţin semnificativ.

Caracteristici celulare. Mastocitul este o celulă tisulară, localizată preponderent la nivelul pielii, căilor respiratorii şi tractului gastro-intestinal. Caracteristica lor principală este densi­tatea mare de granule care conţin histamină, leucotriene şi prostaglandine.

Sunt două tipuri de mastocite: din ţesutul conjuctiv (Mctc, care conţin triptază şi chimază) şi din mucoase (MCt, care conţin numai triptază).

Bazofilul acţionează ca un `mastocit circulant`, care mediază reacţiile alergice sistemice.

Hematopoeza. Precursorii mastocitelor şi bazofilelor sunt formate în măduva osoasă sub influenţa citokinelor IL-3 şi GM-CSF. Precursorii celulari sunt eliberaţi în circulaţia sanguină şi migrează în ţesuturi. IL-5 este un factor de creştere şi diferenţiere specific pentru bazofile (şi eozinofile).

Degranularea. Alergenele cauzează activarea şi degranularea celulelor prin interacţiunea cu IgE, fixat de receptorii FceR1. Degranularea şi eliberarea mediatorilor se poate produce şi prin factori non-imunologici. Mai importanţi sunt: traumă mecanică şi termică, veninuri, activarea cascadei complementului, unele citokine, medicamente şi substanţe bioactive (plasma-expanderi, miorelaxante, morfina, substanţe iodate de contrast, codeina).

Degranularea mastocitară are loc nu numai în afecţiuni alergice, dar şi în astmul şi rinita non-alergice, polipoza nazală şi urticarie. Mecanismului principal de declanşare este necunoscut.

Mediatorii chimici

Mediatorii eliberaţi din mastocite şi bazofile sunt fie preformaţi şi stocaţi în granule (histamina), fie sintetizaţi din lipidele membranei celulare. Fiecare mediator are multiple efecte tisulare. Rolul exact al fiecăruia în fiziopatologia bolilor alergice nu este încă clar.

Histamina stimulează terminaţiile nervoase, contractă musculatura netedă şi creşte permeabilitatea vasculară. La piele induce reacţia clasică papulă-eritem. La nivelul nasului cauzează prurit, rinoree şi blocaj nazal. Inhalarea bronşică a histaminei duce la bronhospasm. În şocul anafilactic nivelul plasmatic este ridicat. Toate aceste efecte sunt mediate de receptorii H₁.

Mediatorii lipidici sau de membrană sunt leucotrienele (LTB₄, LTC₄, LTD₄ şi LTE₄), PGD_2a, tromboxanul şi factorul de agregare plachetar (PAF). Spre deosebire de histamină, formarea acestora nu este atribuită mastocitelor şi bazofilelor. Sinteza mediatorilor lipidici este indusă de perturbări ale membranelor tuturor celulelor nucleate, inclusiv ale eozinofilului. Sunt media­tori potenţi care produc contracţia musculaturii netede, secreţia de mucus şi creşterea permeabilităţii vasculare. Mediatorii lipidici, în special leucotrienele joacă un rol important în patogenia astmului.

Eozinofilul

Proteinele eozinofilului. Eozinofilul este o celulă impor­tantă în inflamaţia alergică. Este uşor de identificat datorită granulelor de culoare roşie, formate din proteine specifice (proteina bazică majoră - MBP- şi proteina cationică eozinofilică - ECP). Aceste proteine sunt citotoxice şi contribuie la leziunile descuamative ale mucoasei bronşice în astm.

Hematopoeza. Eozinofilul se formează în măduva osoasă sub controlul factorilor de creştere citokinici, GM-CSF, IL-3, IL-5, toţi produşi de limfocitele Th2.

Moleculele de adeziune şi eozinofilia. Eozinofilele circulă în sânge câteva zile. Ele părăsesc patul vascular când moleculele de adeziune sunt activate în ţesutul inflamat. Moleculele de adeziune ale celulelor endoteliale şi leucocitelor joacă un rol foarte important în contactul fizic intercelular. Împreună cu proteina de cuplaj induc aderenţa celulară şi menţin celulele împreunate atât cât este necesar pentru a `comunica`.

Moleculele de adeziune sunt grupate în selectine, superfamilia de imunoglobuline (ICAM-1, VCAM-1) şi integrine. În zonele inflamate, citokinele activează aceste molecule de adeziune una câte una. În aceste situaţii, eozinofilele circulante se ataşează de celulele epiteliale, se derulează încet de-a lungul lor, se turtesc (selectine), migrează printre celule (ICAM-1, VCAM-1) şi se îndreaptă spre ţesutul conjuctiv (integrine) prin migrare direcţionată de factorii chemotactici.

În ţesuturi, eozinofilul devine activat şi secretă proteinele citotoxice şi unii mediatori lipidici (LTC, PGE, PAF). În ţesutul inflamat durata sa de viaţă este prelungită considerabil.

Testul de provocare cu alergen

Provocarea cu alergen este un model simplu de studiu al inflamaţiei şi fiziopatologiei bolilor alergice. Prin acesta se induce răspunsul alergic precoce şi tardiv (figura 1.2).

Răspunsul precoce începe la câteva minute după stimu­larea alergenică, cu o durată până la o oră. Se datorează degranulării mastocitului.

La nivelul pielii răspunsul precoce se manifestă cu prurit şi papulă-eritem, blocate aproape complet de H₁-antihistaminice, indicând implicarea histaminei.

La nivel bronşic răspunsul constă în contracţia musculaturii netede, prevenită şi restabilită de beta2-stimulentele inhalative. Antagoniştii de leucotriene şi antihistaminicele au efecte parţiale.

Strănutul, rinoreea apoasă, şi blocajul nazal sunt blocate variabil de antihistaminice. Acestea inhibă aproape complet pruritul ocular şi hiperemia conjunctivală.

Răspunsul tardiv se instalează la 4-6 ore de la expunerea iniţială, fără o nouă stimulare. În timpul răspunsului tardiv se acumulează şi activează limfocitele Th2, eozinofilele şi alte celule, care la un loc, prin intermediul eliberării de citokine, mediatori şi proteine citotoxice, contribuie la reacţia inflamatorie. Corticostero­izii blochează eficient apariţia reacţiei tardive în toate ţesuturile.

Răspunsul bronşic precoce este de obicei urmat de cel tardiv. Curba funcţiilor pulmonare prezintă un aspect tipic bifazic (figura 1.2). Fiind asociat cu creşterea reactivităţii bronşice, răspunsul tardiv este un model mai bun în cercetarea fiziopatologiei astmului cronic decât răspunsul precoce.

0   5      15      30      60 2        4        6        8      10      12 24   ­                       (min)                                                         ore     Provocare cu alergen   20 10 0 -10 -20 -30 -40

% VEMS bazal

Figura 1.2

Inflamaţia alergică

Dermatita atopică. La nivelul pielii creşte numărul de celule Langerhans, limfocite Th2, mastocite şi eozinofile.

În astm se constată: 1) creşterea numărului de mastocite epiteliale (tip MCt) cu semne de degranulare; 2) creşterea limfocitelor Th2 activate care secretă IL-5 cu rol în acumularea eozinofilelor; 3) activarea moleculelor de adeziune (ICAM-1) în vase şi la suprafaţa epiteliului bronşic; 4) creşterea numărului de eozinofile activate şi eliberarea de proteine proprii citotoxice (figura 1.3); şi 5) descuamarea epitelială, mai ales în astmul sever.

În rinita alergică creşte numărul celulelor Langerhans, al eozinofilelor şi mastocitele de tip MCt din epiteliu.

Conjunctivita. Inflamaţia alergică este mult mai exprimată în kerato-conjunctivita vernală decât în cea alergică.

Hiperreactivitatea

Inflamaţia alergică se caracterizează prin faptul că o serie de stimuli fizici şi chimici care nu cauzează reacţii la subiecţi normali, induc strănut, tuse, wheezing, prurit. Această hiperreactivitate este cel mai bine studiată în astm.

Eozinofilele au un rol major în inducerea hiperreactivităţii bronşice prin proteinele lor citotoxice (ECP, MBP) care produc leziuni ale celulelor epiteliale. Astfel, receptorii senzitivi devin mai expuşi la iritanţi (figura 1.3).

Pacienţii cu astm persistent au o hiperreactivitate bronşică stabilă. Pe acest fond, expunerea la alergene, substanţe chimice sensibilizante, noxe gazoase şi infecţii virale ale tractului respira­tor induc exacerbări, cu agravarea fenomenelor bronhoobstruc­tive.

Răspuns tardiv   Răspuns precoce   Hiper-reactivitate   GM-CSF   ECP MBP   IL-3  IL-5   Histamină     LT  PAF   LT  PG  PAF   Alergen

Figura 1.3

2.             Alergia: o problemă în creştere

Bolile atopice

Termenul de atopie se referă la predispoziţia genetică de a produce anticorpi de tip IgE. În cazul în care persoanele atopice sunt expuse la cantităţi mici de alergene proteice din mediu, acestea răspund printr-o hiperproducţie persistentă de anticorpi IgE. Starea de atopie a unei persoane poate fi precizată prin testare cutanată cu o baterie de alergene comune. Bolile atopice cele mai importante sunt dermatita atopică, rinita alergică şi astmul.

Rinita şi astmul alergic sunt boli IgE-mediate, iar dermatita atopică IgE-asociată. Cu alte cuvinte, rinita alergică şi astmul sunt boli atopice şi alergice la care simptomele sunt consecinţa expunerii la alergene, iar dermatita atopică este o boală atopică dar nu şi alergică, simptomele nefiind cauzate (eventual agravate în mică măsură) de expunerea la alergene.

Unii pacienţi cu grad ridicat de atopie prezintă dermatită atopică, rinită alergică şi astm în copilărie. Pe parcursul vieţii, aceştia se pot sensibiliza uşor la noi alergene. Pacienţii care dezvoltă o alergie la polen în adolescenţă au de obicei un grad scăzut de atopie, riscul sensibilizărilor ulterioare şi al apariţiei altor manifestări alergice fiind scăzut. Din fericire, aceste cazuri sunt cele mai frecvente.

Incidenţa bolilor alergice

20-30% din populaţia generală prezintă teste pozitive la alergene, iar 15-20% vor dezvolta boli atopice (acest procent include şi cazurile uşoare). Incidenţa maximă este la categoria de vârstă de 15-30 ani. Testele rămân pozitive chiar dacă simptomele pot dispărea în timp, ca de exemplu în rino-conjunctivita alergică la polen.

Instalarea bolilor atopice

Apariţia bolilor atopice depinde de: 1) predispoziţia genetică; 2) expunerea la alergene; şi probabil 3) expunerea la `adjuvanţi` care pot facilita procesul de sensibilizare.

Factori genetici. Riscul unui copil de a deveni alergic este dublu când un părinte este atopic şi cvadruplu când ambii sunt atopici. Predispoziţia se moşteneşte cu privire la 1) boala atopică în general; 2) implicarea anumitor organe; şi 3) severitatea bolii. Astfel, riscul este mai mare la copiii cu părinţi cu dermatită atopică severă şi astm faţă de copiii descendenţi din părinţi cu polinoză.

Expunerea la alergene alimentare. Introducerea precoce în alimentaţia copilului a potenţialelor alergene este asociată cu un risc crescut de boală atopică. Alimentarea exclusivă la sân reduce prevalenţa alergiei gastro-intestinale şi a dermatitei atopice.

Expunerea precoce la aeroalergene reprezintă cauza princi­pală a apariţiei astmului la copil şi adultul tânăr. Copii expuşi la concentraţii ridicate de alergene de acarieni au un risc de 5-10 ori mai mare de se sensibiliza la aceştia şi de a deveni astmatici. ªi alte alergene, ca de exemplu cele derivate de la pisică, câine, gândaci de apartament şi mucegaiuri, sunt responsabile de creşterea prevalenţei alergiei şi astmului. Consecinţa profilactică constă în faptul că evicţia timpurie poate preveni debutul astmului şi a rinitei alergice într-un număr considerabil de copii predispuşi.

Luna naşterii. Copiii născuţi în lunile imediat premer­gătoare unui sezon polenic prezintă un risc mai ridicat de a fi alergici la polen. Această observaţie statistică nu are consecinţă clinică practică, dar sugerează că în primele luni de viaţă, când sistemul imun este imatur, există o perioadă imunologic vulnerabilă.

Fumatul pasiv şi poluarea atmosferică. Se discută tot mai mult despre rolul `adjuvant` al unor factori care ar facilita procesul de sensibilizare şi ar creşte incidenţa bolilor alergice. Astfel, fumatul părinţilor, folosirea gazului la gătit şi încălzit, poluarea atmosferică ar creşte incidenţa afecţiunilor respiratorii cu wheezing la copii şi ar induce wheezing-ul la astmatici. Este puţin probabil însă ca aceştia să favorizeze procesul de sensibi­lizare.

Zonele rurale şi urbane. Prevalenţa bolilor atopice este mai ridicată în zonele urbane şi în ţările industrializate.

Creşterea incidenţei bolilor atopice

Cauza este necunoscută. Incidenţa dermatitei atopice, rinitei alergice şi astmului a crescut în ţările vestice după cel de-al doilea război mondial. La noi nu există date comparative, deşi impresia creşterii incidenţei este generală.

Îmbunătăţirea asistenţei medicale cu consecinţa raportării mai frecvente este doar una dintre explicaţii, cel mai des incrimi­nate fiind modificarea factorilor de mediu, reducerea alimentaţiei la sân cu introducerea precoce a laptelui de vacă.

În general, calitatea aeroalergenelor nu s-a modificat. Izolarea mai bună a locuinţelor, în combinaţie cu o ventilaţie deficitară şi creşterea umidităţii, duce în zonele temperate la creşterea expunerii la acarieni. Rolul poluării atmosferice rămâne speculativ.

Din păcate, motivul principal al creşterii incidenţei bolilor atopice rămâne necunoscut.

Un semn de bunăstare ? Populaţiile cu o nutriţie deficitară, care trăiesc în condiţii socio-economice sărace, au o incidenţă ridicată a infecţiilor şi scăzută a bolilor alergice.

În ţările vestice, cu o alimentaţie bogată în proteine, vitamine şi minerale, infecţiile acute severe au o incidenţă scăzută, dar prevalenţa bolilor alergice este mare.

Cercetări recente au demonstrat un paralelism celular a acestei constatări epidemiologice: citokinele eliberate de limfo­citele Th1 sunt crescute la grupurile populaţionale cu infecţii frecvente, iar cele eliberate de limfocitele Th2 la populaţiile cu incidenţă mai mare a atopiei.

Prognosticul şi profilaxia

Părinţii copiilor atopici trebuie informaţi că programele de evicţie, chiar cele mai bune, reuşesc doar să reducă nu şi să elimine în totalitate riscul bolii alergice.

Identificarea sugarilor cu risc crescut. Programele stricte de prevenţie sunt costisitoare şi de aceea pot perturba situaţia economică familială. Ele sunt indicate sugarilor la care ambii părinţi sunt atopici sau unul din aceştia are o afecţiune alergică severă.

Primele luni de viaţă sunt cele mai importante pentru sensibilizarea alergică şi de aceea programele de prevenţie sunt indicate în primele 4-6 luni de viaţă.

Regimul dietetic profilactic. Dieta maternă nu este recoman­dată, eficacitatea acesteia nefiind demonstrată. Gravidele şi lăuzele au nevoie de o nutriţie completă. Alimentaţia la sân asigură protecţie împotriva instalării dermatitei atopice şi alergiei alimentare. Alimentaţia strictă la sân în primele 4-6 luni şi întârzierea introducerii alimentelor solide este recomandată copiilor cu risc crescut. La nevoie, laptele de mamă poate fi suplimentat cu preparate hipoalergenice, dar acestea sunt scumpe.

Evitarea aero-alergenelor. Este util ca programul de evicţie să fie început înainte de naştere. Dormitorul va fi amenajat în aşa fel încât concentraţia de alergene să fie minimă (interzicerea animalelor cu câteva luni înainte de naştere, reducerea umidităţii, mobilier şi captatoare de praf reduse la minimum necesar, înlocuirea pernelor cu pene cu material sintetic, izolarea pernelor, plapumei şi saltelei în materiale speciale impermeabile cu fermoar, spălarea frecventă a aşternuturilor în apă fierbinte, aspirarea frecventă a prafului).

Bolile non-atopice

Alergia este cauza rinitei perene şi astmului la 90% dintre copii şi numai la 30% dintre adulţi. De exemplu, urticaria cronică şi polipoza nazală sunt de regulă non-alergice.

Cauza acestor afecţiuni asemănătoare alergiilor este necunoscută. O caracteristică a acestora o reprezintă asocierea cu intoleranţa la acidul acetilsalicilic (aspirina). La aceşti pacienţi, ingestia de acid acetilsalicilic poate induce rinoree profuză, criză severă de astm, urticarie, angioedem şi şoc anafilactic.

Termenul de intoleranţă este folosit în loc de alergie, deoarece această reacţie nu se bazează pe un răspuns imun. Pacienţii cu intoleranţă la acid acetilsalicilic reacţionează constant şi la alte medicamente antiinflamatorii nonsteroidice, dar de obicei tolerează paracetamolul. Triada clasică este constituită din: 1) intoleranţă la acid acestilsalicilic; 2) polipoză nazală/sinuzită hiperplazică; şi 3) astm non-alergic. Triada completă se manifestă de regulă la pacienţi de vârstă medie. Intoleranţa la acid acetil­salicilic este foarte rară la copii.

Diagnosticul de intoleranţă la medicamentele antiinflama­torii nesteroidice se bazează pe anamneză şi în cazuri bine selecţionate pe testul de provocare per orală. Evitarea strictă a acestor medicamente este obligatorie toată viaţa.

3.             Alergenele

Caracteristici generale

Alergenele sunt definite ca antigene capabile să inducă formarea de anticorpi IgE atunci când sunt inhalate, înghiţite sau injectate. Acestea sunt de obicei proteine sau glicoproteine şi mai rar polizaharide sau substanţe cu greutate moleculară mică (de exemplu unele medicamente). Majoritatea alergenelor au o greutate moleculară cuprinsă între 20000 şi 40000 daltoni. Limitele sunt 5000 (de imunogenitate) şi 60000 daltoni (de penetrabilitate).

Studiul extractelor alergenice a definit un număr mare de molecule alergenice. Unele sensibilizează numai un număr mic de pacienţi (alergene minore), altele evocă un răspuns IgE la majoritatea acestora (alergene majore).

O moleculă de alergen are mai mulţi epitopi (determinanţi antigenici). Aceştia sunt polipeptide de dimensiuni mici ale moleculei proteice. Pacienţii diferă în răspunsul la diferite alergene şi la diferiţi epitopi ale aceleiaşi molecule de alergen. Unele alergene prezintă asemănări, explicând reacţiile încrucişate, ca în cazul polenurilor diferitelor graminee.

După cuplarea alergenului cu molecule de IgE specifice are loc eliberarea de mediatori din mastocite şi bazofile, cu apariţia consecutivă a simptomelor bolilor alergice (reacţie de hipersensi­bilitate de tip I sau imediată). OMS recunoaşte ca boli cu posibil mecanism alergic: rinita, sinuzita, astmul, conjuctivita, urticaria-angioedemul, eczema, dermatita de contact şi atopică, anafilaxia, unele boli gastrointestinale.

Alergenele care declanşează cel mai frecvent afecţiuni alergice sunt cele inhalative şi alimentare. Clinic, majoritatea reacţiilor alergice au loc la polen, acarieni din praful de casă, spori de mucegai, epitelii de animale, medicamente, venin de insecte.

Aeroalergenele (în special polenurile) prezintă o mare variabilitate geografică. De aceea, medicul trebuie să cunoască alergenele care prevalează în zona sa de activitate. Trebuie deasemenea luată în considerare mobilitatea tot mai mare a persoanelor alergice.

Polenul

Polenul reprezintă celula sexuală masculină, fiind produs numai de plantele cu seminţe. Simptomele sunt cauzate mai ales de plantele polenizate de vânt, care eliberează cantităţi abundente de polen cu dimensiuni mici (1-50 µm), deseori în apropierea localităţilor. Plantele polenizate de insecte (flori colorate, ca de exemplu crizantema) produc un număr restrâns de granule mari. De aceea acuzele apar numai prin contact apropiat.

Diversele polenuri au o morfologie caracteristică diferenţiabilă la microscop.

În zona temperată, arborii polenizează de obicei primăvara, gramineele sălbatice vara (de exemplu pirul), iar buruienile târziu (august-septembrie). Există diferenţe geografice semnificative în distribuţia plantelor cu polen alergenic. În zona noastră geografică, polenul de graminee sălbatice reprezintă factorul declanşator cel mai important al polinozei. Acesta poate fi purtat de vânt la distanţe mari. Concentraţia de polen scade în zilele reci şi ploioase. Majoritatea gramineelor prezintă o marcată reactivitate încrucişată.

Praful de casă

Praful de casă reprezintă un material biologic complex, conţinând acarieni, peri şi scuame umane şi animaliere, pene, fungi, materiale textile, resturi alimentare, detritusuri de insecte.

Sursa alergenică majoră din praful de casă sunt fecalele acarienilor (Dermatophagoides pteronissinus şi farinae). Aceştia se hrănesc cu celule cutanate umane descuamate, fiind concen­traţi în pat (perne şi saltea) şi în jurul acestuia (covoare, mobilă tapiţată, îmbrăcăminte, draperii, obiecte mici).

Se dezvoltă intens în microclimat umed, condiţiile optime fiind la umiditate relativă de 70-80% la peste 20°C. Concentraţia lor maximă este atinsă în lunile iulie-august şi este minimă iarna.

Acarienii cauzează morbiditate ridicată. În unele regiuni cu umiditate relativă ridicată ale Europei, până la 80% din copiii şi tinerii astmatici au teste cutanate pozitive la antigene de acarieni. Din populaţia neselecţionată 5-10% au alergie activă, iar alţi 5-20% au predispoziţie genetică nemanifestată clinic (teren atopic).

Fungii

Termenii de mucegaiuri, ciuperci, drojdii se referă la fungi. Aceştia sunt organisme eucariotice cu perete rigid. Neavând clorofilă, depind de glucidele externe din materialul vegetal şi animal. Alergenele sunt conţinute atât în spori, cât şi fragmentele de micelii. Sunt cele mai răspândite aeroalergene din natură.

Necesită umiditate ridicată şi temperatură ambiantă de peste 10°C. Au un rol important ecologic, prin conversia deşeurilor organice în humus. Produc un număr impresionant de spori, care pot fi purtaţi de vânt la distanţe mari.

Alternaria şi Cladosporium sunt cei mai importanţi fungi de exterior, cu o dezvoltare optimă din primăvară până toamna târziu. Iarna devin dormanzi, dar nu mor, cresc şi în perioade calde foarte scurte.

Penicillium şi Aspergillus se dezvoltă bine şi în interior. Umezeala construcţiilor, băile fără ventilaţie, umidificatoarele le favorizează creşterea. În fabricile de pâine, brânzeturi, bere, vin şi medicamente (antibiotice, steroizi) expunerea profesională la fungi este considerabilă.

Inhalaţi în cantitate mică, fungii induc sinteza de IgE (astm, rinită), iar în cantitate mare sinteza IgG (aspergiloza bronhopulmo­nară, dacă sursa este în bronşii şi alveolita alergică extrinsecă, dacă sunt inhalaţi din exterior).

Aeroalergenele animaliere

Aceştia includ produşi ai glandelor sebacee, celule epiteliale descuamate, proteine serice excretate prin urină, salivă sau fecale. Nefiind hidrosolubili, perii şi penele nu sunt alergene importante.

La persoane sensibilizate, perii de pisică şi câine produc simptome dramatice. Circa 20-30% din bolnavii cu rinită/astm alergice au anamneză şi teste pozitive la antigene feline şi/sau canine, iar aproximativ 5% din populaţia generală (neselecţionată) au teste cutanate pozitive. Aceste procente sunt în creştere prin numărul mai mare de animale din case. Alergenele nu au specificitate de rasă. Alergenele pot fi introduse în casele celor care nu au animale prin intermediul hainelor.

Alergia la părul de cal a scăzut în importanţă.

Rozătoarele (şoareci, şobolani, cobai, hamsteri, iepuri) sunt surse potente de alergene conţinute preponderent în urină. Acestea pot sensibiliza până la 20% din personalul de laborator expus. În multe locuinţe, sunt colocatari respectaţi şi iubiţi, în special de copii.

Gândacii de apartament sunt alergene importante în aglomerările urbane cu nivel socio-economic scăzut.

Alergia la pene este datorată în special contaminării cu acarieni. Prin expunerea masivă la excremente de păsări, crescătorii au un risc crescut de a dezvolta astm (mediat prin IgE) şi alveolită alergică extrinsecă (mediată prin IgG).

Daphnia (‘purecele de baltă’), artropod folosit frecvent ca hrană pentru peştii de acvariu, este un sensibilizant potent.

+

Veninul de himenoptere

Albina şi viespea fac parte din ordinul himenopterelor. Veninul acestora conţine o mixtură de peptide, de compuşi vasoactivi cu greutate moleculară mică şi proteine. Numai acestea din urmă sunt alergene; majoritatea componentelor fiind enzime (fosfolipaze, hialuronidaze şi fosfataze acide). Veninul de albină conţine în plus melitină, iar cel de viespe antigenul 5, care sunt alergenice. Persoanele alergice la venin de albine nu sunt, de obicei, reactive la cel de viespe.

Substanţele profesionale

Sensibilizările profesionale sunt rezultantele expunerii la materiale implicate în procesele de fabricaţie. Agentul cauzal poate fi alergen (proteine animale, făină, penicilină, enzime etc). Chimicalele cu greutate moleculară mică acţionează ca haptenă (sărurile de platină, anhidridă trimelitică, unele medicamente). Altele acţionează prin mecanisme neimunologice (colofoniu).

Unele gaze acţionează ca simpli iritanţi (formaldehida, SO₂).

Alergenele terapeutice şi alimentare vor fi amintite în capitolele 13 şi 14.

4.             Testarea cutanată

Principiul

În cazuri judicios indicate de hipersensibilitate imediată la alergene specifice, testarea cutanată aduce informaţii suplimen­tare de confirmare a anamnezei. Ea reprezintă o metodă indirectă de detectare a IgE specifice. Testele cutanate pozitive permit insti­tuirea măsurilor de evicţie şi a imunoterapiei specifice. Testarea sensibilităţii cutanate tardive în dermatita de contact nu face subiectul acestui capitol.

În majoritatea cazurilor, testarea cutanată este suficientă pentru completarea anamnezei şi examenului clinic, dar nu poate înlocui judecata clinică. Metodele in vitro noi, sofisticate, de titrare a IgE specifice nu au înlocuit testele cutanate.

Metoda este simplă, rapidă şi ieftină. În practica clinică sunt utilizate două tipuri de teste cutanate: percutană (prick) şi intracutană. Metoda prin zgâriere (scratch) a fost abandonată.

Testarea cutanată poate fi efectuată pe faţa volară a antebraţelor sau pe spate, după ce pielea a fost curăţată cu alcool. Testul intracutan se efectuează în cazurile în care testarea prick indică reacţie minimă sau nulă.

Metoda prick

În metoda prin înţepare epicutanată (prick) se aplică picături de extracte alergenice prin care se înţeapă nesângerând pielea. Limita pozitivităţii este 3 mm pentru papulă, în cazul în care controlul este negativ. Reacţiile mici au semnificaţie clinică redusă, iar prezenţa pseudopodelor are o relevanţă clinică maximă.

Avantajele testului prick sunt:

-      testele pozitive şi negative sunt mai uşor de delimitat

-      se pot aplica în număr mare într-o şedinţă

-      extractele sunt stabile

-      rezultatele pozitive se corelează bine cu simptomele (specificitate ridicată)

Metoda intracutană

Testul intracutan se efectuează prin injectarea strict intradermică a unei cantităţi mici de extract alergenic. Metoda intradermică prezintă avantajul unei sensibilităţi mai mari, dar cu inconvenientul mai multor reacţii fals pozitive (specificitate mai mică). Erorile comune la testarea intracutanată cuprind: reacţii fals pozitive prin distanţă prea mică între teste, volum sau concen­traţie prea mare de extract injectat, injectare de bule de aer, sângerare intracutană. Injectarea subcutană a extractului dă rezultate fals negative. Prea multe teste simultane (peste 10) pot precipita reacţii sistemice.

Recomandări

La testarea cutanată este obligatorie întrunirea următoarelor principii:

-      disponibilitatea medicului (din cauza posibilelor reacţii sistemice)

-      echipament de urgenţă la îndemână

-      absenţa simptomelor clinice de alergie

-      verificarea concentraţiilor

-      aplicarea pe piele normală

-      evaluarea dermografismului

-      înregistrarea medicaţiei (cu atenţie în special la anti­histaminice)

-      citirea reacţiilor la 15-20 minute

Înainte de testarea cutanată, antihistaminicele trebuie abandonate cu un interval în funcţie de timpul lor de înjumătăţire. Astemizolul are timpul de înjumătăţire cel mai lung (4-6 săptămâni).

Histamina este utilizată ca şi control pozitiv, iar diluantul alergenic ca şi control negativ.

Gradarea

Convenţional, răspunsul cutanat se apreciază prin notare cu +, de la 1+ la 4+, a diametrelor papulei şi eritemului. Există mai multe sisteme de apreciere. Reacţia se poate înregistra şi pe bandă adezivă transparentă prin marcarea cu culori diferite ale perimetrelor papulei şi eritemului. Pentru evitarea confuziilor, măsurarea în milimetri este de preferat.

Semnificaţia clinică

În legătură cu valoarea diagnostică a testelor cutanate merită reţinut că:

-      singur, un test pozitiv nu indică o sensibilizare certă la un alergen

-      în cazul alergenelor inhalative, un test pozitiv şi o anamneză sugestivă incriminează alergenul respectiv drept cauză a simptomelor

-      un test negativ cu o anamneză nesugestivă pledează pentru o afecţiune nealergică

-      cazurile cu discordanţă între anamneză şi testele cutanate sunt dificil de încadrat, fiind necesare determinarea IgE specifice şi provocare cu alergen

-      în cazul alergenelor inhalative, există o corelaţie bună între testul prick şi simptome

-      în cazul alergenelor alimentare corelaţiile sunt slabe (în jur de 20% faţă de testul de provocare dublu-orb)

-      pentru extractele din venin de albine şi viespe, simp­tomele alergice se corelează mai bine cu testele prick decât cu cele intracutane

-      majoritatea alergenelor profesionale nu se pretează la testare cutanată prick sau intracutană; unele sunt incluse în bateriile de teste patch, de testare a reacti­vităţii de tip celular, utile în aprecierea etiologică a dermatitei de contact

-      nici un test cutanat nu înlocuieşte judecata clinică

5.             Testele  in vitro

Specialitatea de alergologie dispune de un număr semnifi­cativ de teste in vitro. Acestea nu trebuie solicitate de rutină, ci cu scopuri clar definite de o anamneză şi un examen obiectiv detaliate. Informaţiile diagnostice suplimentare pot fi utile pentru a confirma diagnosticul sau a conduce un plan terapeutic. În alergologie, diagnosticul in vitro este rar patognomonic. Este important a se înţelege limitele acestor teste în termeni de repro­ductibilitate, specificitate, sensibilitate şi comparare cu probe martor corespunzătoare.

RAST (RadioAllergoSorbent Test)

Acest test estimează cantitatea de IgE specifică unui alergen. Cu această metodă, antigenul este legat de o fază solidă (disc), după care este incubat cu serul pacientului. În continuare o a doua incubare are loc cu un ser anti-IgE marcat cu izotopi. Canti­tatea legată izotopic indică nivelul IgE seric al pacientului.

Trebuie menţionat că, pentru detectarea IgE, testarea cutanată este mai specifică, mai sensibilă, mai rapidă şi mult mai ieftină.

Avantajele determinării RAST sunt siguranţa, grad ridicat de precizie şi standardizare, independenţa de reactivitatea cutanată şi medicaţie.

Au dezavantajul de a fi scumpe şi că rezultatul nu este disponibil imediat.

ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay)

Acest test poate fi efectuat în mai multe feluri. Un protocol de bază este următorul: antigenul este legat de o fază solidă, după care este incubat cu serul pacientului, ca în RAST. Sistemul de detectare utilizează anti-IgE umane conjugate cu o enzimă (cel mai des fosfataza alcalină). Se adăugă apoi substratul enzimatic corespunzător. Modificarea colorimetrică este proporţională cu nivelul IgE seric. Această metodă poate fi folosită şi pentru detectarea anticorpilor de tip IgG, IgA şi IgM la un alergen specific.

Testele de imunodifuziune

Aceste tehnici, ca de exemplu metoda Ouchterlony, sunt indicate pentru a demonstra titruri de anticorpi precipitanţi. Această metodă se bazează pe principiul că antigenul şi anticor­pul pot difuza printr-un mediu de agar şi pot forma complexe antigen-anticorp stabile care precipită. Reacţia de precipitare prin dublă-difuziune este semicantitativă. Poate fi indicată la pacienţi suspecţi de alveolită de hipersensibilizare.

O a două metodă de imunodifuziune (tehnica Oudin) se bazează pe difuziunea radială unică. Este cantitativă şi poate fi aplicată pentru a determina concentraţiile de imunoglobuline, deoarece diametrul inelului de precipitare este proporţional cu concentraţia antigenului, în acest caz Ig. Reacţia de difuziune radială unică este indicată în primul rând pentru determinarea concentraţiilor de IgG, IgA şi IgM, deoarece nivelele de IgE sunt de regulă prea mici pentru a fi măsurate prin acestă tehnică. Nivelele serice ale imunoglobulinelor determinate prin difuzi­unea radială unică sunt dependente de vârstă, sex, şi infecţii recurente. De aceea, interpretarea necesită prudenţă.

IgE totală

IgE maternă nu trece prin placentă, iar creşterea IgE în primul an de viaţă este lentă. Valoarea maximă este atinsă în adolescenţă şi scade cu înaintarea în vârstă.

Valorile normale au limite largi, cu o suprapunere semnifi­cativă la subiecţii atopici şi non-atopici.

Determinarea de rutină a IgE totale nu este recomandată, din cauza lipsei de specificitate şi a costului ridicat.

Numărul de eozinofile

Gradul eozinofiliei sanguine depinde de organul afectat. Cu cât organul este mai voluminos (plămân, piele) cu atât mai multe eozinofile vor fi atrase în circulaţie din măduva osoasă. De aceea, eozinofilia este mai exprimată la astmatici şi la pacienţii cu dermatită atopică, decât la cei cu rinită.

În astm, eozinofilia este corelată cu boala în sine şi nu cu prezenţa unui mecanism IgE-mediat. În general, eozinofilia este mai mare în astmul non-alergic decât în cel alergic. Numărul de eozinofile se corelează direct cu severitatea astmului, de aceea este un indice util în monitorizarea tratamentului, în special când este necesară corticoterapia. Determinarea serică a proteinei cationice eozinofilice aduce informaţii suplimentare, fiind un marker al activării eozinofilelor. Tratamentul cu corticosteroizi scade eozinofilia.

Eozinofilia sanguină este prezentă în multe alte boli, ca de exemplu: infestaţii cu paraziţi, boala Hodgkin, periarterita nodoasă, sindromul Löffler, sindromul hipereozinofilic, afecţiuni dermatologice, alergii la medicamente, aspergiloza bronho-pulmonară.

6.             Imunoterapia specifică

Definiţie

Imunoterapia specifică cu alergene - ITS - (denumită anterior şi desensibilizare, hiposensibilizare) reprezintă o tentativă de modificare a răspunsului imunologic care determină manifestările clinice ale pacienţilor alergici.

Metoda

ITS constă în administrarea repetată a unor concentraţii progresive de alergene, alergene modificate, epitopi, vaccinuri peptidice sau anticorpi anti-idiotip.

Modul de acţiune al ITS

Efectul favorabil al ITS asupra scorului simptome-medicaţie a fost corelat cu creşterea titrului anticorpilor IgG blocanţi, scăderea de durată a IgE specifice, reducerea sensibi­lităţii mastocitelor şi bazofilelor la alergene, reducerea proliferării limfocitelor, trecerea limfocitelor din profilul Th2 în profilul Th1 şi modificarea profilului citokinelor din IL-4, IL-3, IL-5, GM-CSF spre profilul de citokine IL-2, IFN gama. În prezent, efectele acestor modificări asupra ameliorării clinice este speculativ.

Indicaţiile ITS

1)  tratamentul hipersensibilităţii mediată de IgE speci­fice la alergene relevante (demonstrată prin teste cutanate prick pozitive corelate cu anamneza)

2)  simptome suficient de severe cu o durată de mai mult de 1-2 ani (cu excepţia veninului de insecte)

3)  evicţie şi tratament farmacologic ineficient sau cu efecte secundare intolerabile

4)  încadrarea pacientului într-una din următoarele boli: rinita alergică sezonieră (polenuri şi mucegaiuri), rinita alergică perenă (Dermatophagoides ptero­nyssinus, fanere de câine şi pisică), anafilaxia la veninul de albină şi viespe

Eficienţa

Eficienţa clinică este direct proporţională cu doza adminis­trată. Beneficiul terapeutic este mai mare în rinite alergice la polen, anafilaxia la înţepături de albine şi vispe decât în astm.

Cele mai bune rezultate se obţin la copii, tineri între 15-35 ani cu forme de boală uşoare, cu forme de boală medii şi în anafilaxia la veninul de himenoptere.

Metoda este ineficientă în: dermatita atopică, alergiile alimentare, urticarie-angioedem, alergia la latex.

Vaccinurile bacteriene sunt ineficiente, de aceea adminis­trarea lor, care a devenit din păcate o modă, trebuie descurajată.

Alegerea alergenelor

-      praful de casă este de evitat din cauza compoziţiei heterogene cu multe alergene nerelevante

-      alergenele alimentare nu se pretează la ITS

-      cele mai bune rezultate se obţin la alergene cu reacţii cutanate intense prin metoda prick

-      se aleg numai alergenele care cauzează simptome, altfel există pericolul de sensibilizare la noi antigene

Durata tratamentului

ITS durează 3-5 ani. Iniţierea se poate efectua intensiv ’rush’, de 2 ori pe săptămână, iar tratamentul de întreţinere la un interval de 2-6 săptămâni, în funcţie de tipul de preparat antigenic.

Principii de dozare

Dozele administrate subcutan sunt de iniţiere (progresive) şi de întreţinere (fixe). Creşterea acestora se face treptat după diverse protocoale decise de alergolog.

În caz de întârzieri în aplicarea planului de administrare se va consulta medicul alergolog, existând formule de reajustare a dozelor.

Copiii vor primi aceleaşi doze ca şi adulţii.

În principiu, premedicaţia cu antihistaminice şi adrenalină nu este recomandată, pentru a nu masca o reacţie sistemică la doza următoare.

Când se începe un flacon nou prima doză se reduce la jumătate pentru a evita reacţii neaşteptate.

Preparatele se ţin în frigider. Congelarea compromite preparatele.

Reacţii adverse ale ITS

ITS se efectuează numai în prezenţa medicului, în condiţii de spital şi a posibilităţii de resuscitare.

Pacientul se observă cel puţin 30 minute după adminis­trarea soluţiei alergenice.

Reacţia locală constă în îndurare la locul administrării. Dacă diametrul depăşeşte 4 cm se tratează cu gheaţă locală şi antihistaminice, iar doza următoare nu se creşte, din cauza posibilităţii reacţiei sistemice.

Reacţiile sistemice includ urticarie, angioedem, crize de rinită, astm, dureri abdominale, anafilaxie. Au fost relatate şi cazuri de deces. Debutul reacţiilor sistemice are loc între 15 minute şi 6 ore, cel mai frecvent în primele 30 de minute de la administrare. De aceea, după injecţii, pacienţii trebuie să rămână în observaţie cel puţin 30 de minute.

Injectarea se efectuează strict subcutanat, de preferat alter­nativ în partea posterioară a braţului cu siringă de tuberculină. Masajul este interzis.

Imunoterapia specifică este indicată şi iniţiată numai de către specialistul alergolog-imunolog. Acesta stabileşte dozele, ritmul şi durata tratamentului şi decide sistarea imunoterapiei. Medicul generalist poate supraveghea ITS, observă orice incident sau accident posibil şi deferă cazul din nou alergologului imunolog pentru remedierea schemei terapeutice.

Contraindicaţiile ITS

ITS se contraindică în:

-      sensibilizări multiple severe

-      exacerbări ale simptomelor

-      tratament concomitent cu beta-blocante

-      angină pectorală, infarct recent

-      HTA necontrolată

-      insuficienţă de organ (renală, cardiacă, hepatică, respiratorie)

-      incapacitatea de a comunica cu medicul (copii sub 5 ani, debili, pacienţi necomplianţi)

-      deficienţe imunologice (agamaglobulinemii, cola-genoze)

-      sarcina (contraindicaţia se limitează doar la iniţiere, nu şi la continuarea tratamentului)

-      cancer

7.             Rinitele

Definiţie

Rinita reprezintă inflamaţia mucoasei nazale, manifestată prin unul sau mai multe simptome: rinoree, strănut, prurit, congestie nazală.

Funcţiile nasului

Anatomia nasului permite încălzirea, umidificarea şi filtrarea aerului. Dimensiunea cavităţilor este reglată rapid în funcţie de necesităţi prin sistemul nervos simpatic. Tonusul simpatic se schimbă de la o nară la alta în fiecare 2-4 ore (ciclul nazal).

Respiraţia nazală este preferată celei bucale, mai ales în cazul subiecţilor cu hiperreactivitate bronşică expuşi la alergene, iritanţi, frig sau efort.

Eficacitatea filtrării depinde de dimensiunea particulelor. Foarte puţine particule cu diametru peste 10 µm trec de filtrul nazal (polenul are diametru de 20-30 µm), în timp de particulele sub 2 µm ajung în bronşii (spori de mucegaiuri, alergenele acarienilor). Nasul acţionează şi ca o `mască de gaze`, reţinând 99% din gazele hidrosolubile (ozon, bioxid de sulf, formaldehidă, etc.).

Epidemiologia

Rinita reprezintă una dintre cele mai frecvente afecţiuni. Din cauza variabilităţii severităţii incidenţa este insuficient apreciată. Distribuţia pe categorii de vârstă este diferită.

Incidenţa rinitei alergice sezoniere variază între 1 şi 19%, fiind mai frecventă în mediu urban.

Clasificarea

1. alergice:      -   sezoniere

                        -   perene

2. infecţioase: -   acute

                 -   cronice (specifice şi nespecifice)

3. altele:          -   idiopatice

-      non-alergice

-      ocupaţionale

-      hormonale

-      induse medicamentos

-      iritative

-      alimentare

-      emoţionale

-      atrofice

Diagnostic diferenţial

Diagnosticul de rinită alergică intră în consideraţie numai după excluderea afecţiunilor cu substrat anatomic obstructiv:

-      polipi

-      deviaţie de sept

-      hipertrofia adenoidiană

-      corp străin

-      tumori

-      rinita eozinofilică non-alergică

Rinita alergică sezonieră

Rinita alergică sezonieră, polinoza sau febra de fân este cauzată de alergia la polen. Polenul se depune pe conjunctive şi este reţinut de filtrul nazal, iar în cazul dimensiunilor sub 10 mm poate ajunge şi la nivel bronşic. Cele trei surse de alergene polenice sunt pomii, ierburile şi buruienile, ale căror sezon de înflorire în emisfera nordică sunt primăvara, vara, respectiv toamna (vezi capitolul Alergenele).

Incidenţa şi evoluţia naturală

Rinita alergică sezonieră debutează în copilărie sau adoles­cenţă, simptomele rămân staţionare 2-3 decenii, se ameliorează considerabil în jurul vârstei de 50 de ani şi dispar complet la bătrâneţe. Este o afecţiune frecventă, cu o prevalenţă cumulativă (boală prezentă sau în antecedente) de 15-20% în cazul includerii formelor uşoare.

Simptome

Pruritul nazal, strănutul şi rinoreea apoasă sunt deranjante în exterior, mai ales în cursul zilelor însorite. Unii pacienţi acuză şi prurit faringian şi otic (explicate prin scurgerea polenului din nas). Congestia nazală este uşoară sau moderată. Pruritul şi congestia oculară sunt constante. Frecarea ochilor induce un cerc vicios.

Pacienţii cu alergie severă pot prezenta şi crize sezoniere de astm.

Severitatea simptomelor oculare şi nazale depinde de concentraţia circadiană a polenului. De obicei aceasta este mare în zilele însorite şi uscate, şi scăzută în zilele ploioase şi reci.

Diagnosticul

Diagnosticul rinitei sezoniere alergice la polen este uşor datorită periodicităţii caracteristice. Testele cutanate sunt de obicei suficiente pentru confirmarea diagnosticului, alte examinări nefiind necesare.

Tratament

Evicţia. Afară, evitarea polenului nu este posibilă, expune­rea excesivă putând fi redusă prin petrecerea timpului în spaţii închise în perioadele de vârf. Calitatea vieţii pacienţilor este profund deranjată. Informaţiile cu privire la vânzările de medicamente sugerează că mulţi pacienţi sunt subtrataţi sau nu se tratează deloc.

Farmacoterapia. Formele uşoare cu simptome rare se tratatează cu antihistaminice (orale sau topice) sau profilactic cu cromoglicat.

Formele moderate şi severe cu simptome zilnice sunt stăpânite eficient cu spray nazal cu corticosteroizi în combinaţie cu picături oculare (antihistaminice sau cromoglicat). Prin conţinutul în conservanţi, picăturile oculare pot deteriora lentilele de contact. Cure scurte de corticoterapie sistemică sunt rar indicate.

Imunoterapia este eficientă, dar opiniile diferă cu privire la indicaţii. Majoritatea specialiştilor opiniază că imunoterapia trebuie luată în considerare numai în cazul în care a fost necesară corticoterapia sistemică pentru a controla simptomele.

Tratamentele ieftine trebuie luate în considerare în multe din regiunile globului. Acestea includ un antihistaminic clasic cu asocierea prednison-ului în perioadele de vârf.

Rinita peren~

Clasificare şi diagnostic

Trebuie excluse în primul rând alte boli şi anomalii de structură ale nasului (vezi Clasificarea şi diagnosticul diferenţial). În al doilea rând trebuie făcută distincţia dintre rinita infecţioasă (purulentă) şi non-infecţioasă (non-purulentă). În al treilea rând trebuie separaţi pacienţii alergici de cei non-alergici. Termenul de rinită perenă non-alergică se referă la rinita cronică non-infecţi­oasă de etiologie neprecizată. Rinita idiopatică este un termen alternativ, de preferat celui de rinită vasomotorie, care implică cunoaşterea unui mecanism patogenic. În al patru rând, dacă

este posibil, rinita non-alergică trebuie separată în eozinofilică şi non-eozinofilică.

Incidenţa şi evoluţia naturală

Rata prevalenţei este în jur de 5%. Spre deosebire de rinita alergică, ce debutează de obicei în copilărie, rinita non-alergică se instalează la vârsta adultului. Evoluţia rinitei perene este caprici­oasă şi mai puţin favorabilă în comparaţie cu rinita alergică sezonieră.

Etiologia şi factorii declanşatori

Alergia la acarieni reprezintă cauza cea mai frecventă a rinitei alergice perene, alergia la animale (câine, pisică) cauzând frecvent simptome ocazionale. Alergia la polen este responsabilă de rinita perenă numai în regiunile tropicale şi subtropicale. Alergia la făină este deseori cauza rinitei izolate la brutari, dar rinitele profesionale sunt în general însoţite de astm. De regulă, alergia alimentară şi intoleranţa nu cauzează rinită izolată. Etiologia este necunoscută la pacienţii cu teste cutanate negative.

Simptome şi semne

Simptomele sunt în general identice cu cele ale rinitei sezoniere, dar pruritul ocular este mai rar şi blocajul nazal mai exprimat.

Unii pacienţi acuză predominent strănut şi rinoree apoasă (`sneezers`), iar la alţii predomină blocajul şi secreţiile nazale (`blockers`). Unii pacienţi, în speciali bărbaţi în vârstă, acuză numai rinoree apoasă (`runners`).

Severitatea rinitei se poate aprecia prin numărul strănu­turilor, a suflării nasului şi a duratei zilnice a simptomelor.

Examinări

Faţa şi nasul extern. Copiii prezintă frecvent grimase prin care încearcă să-şi calmeze pruritul nazal. Dacă obstrucţia este severă pacientul respiră numai pe gură, predispunând la arc palatin înalt şi modificări dentare. Frecarea verticală a nasului pentru calmarea pruritului, numit şi `salut alergic` duce la formarea unei plici transversale în treimea inferioară a nasului.

Rinoscopia este indicată la toţi pacienţii cu rinită cronică. Exclude cauzele de obstrucţie mecanică şi sugerează alergia: mucoasă tumefiată, umedă, de culoare albastru-palid. Endoscopul este preferat speculum-ului.

Testele cutanate se efectuează de rutină în toate cazurile.

CT este o metodă excelentă de precizare a anomaliilor anatomice, polipilor nazali, sinuzitei şi pentru diagnosticul diferenţial. Este indicat în cazuri selectate: 1) simptome cronice severe; 2) pentru excluderea malignităţii; şi 3) înainte de inter­venţia chirurgicală.

Citologia nazală este utilă în diferenţierea rinitei infecţi­oasă de cea non-infecţioasă, şi a celei eozinofilice de cea non-eozinofilică. Un procent de peste 10% eozinofile este sugestivă pentru rinita alergică sau non-alergică eozinofilică.

Tratamentul

Evicţia este mai importantă la copii decât la adulţi, putând reduce semnificativ simptomele şi necesarul de medicamente.

Farmacoterapia. Medicamentele utilizate în tratamentul rinitelor acţionează diferenţiat asupra simptomelor (tabelul 7.1).

Antihistaminicele sunt primele medicamente administrate, utile mai ales în cazul simptomelor uşoare şi medii. Combinaţia cu un a-stimulent sistemic (de obicei pseudoefedrina) este indicată cînd blocajul nazal este insuficient stăpânit de antihis­taminicul administrat singur.

Tabelul 7.1

	Prurit/ strănut	Hidroree	Blocaj	Pierderea mirosului
Cromoglicat disodic	+	+	+/-	-
Antihistaminice orale	+++	++	+/-	-
Bromură de ipratropiu	-	+++	-	-
Decongestive topice	-	-	+++	-
Corticoizi topici	+++	+++	++	+
Corticoizi orali	+++	+++	+++	++

Sunt preferate antihistaminicele moderne non-sedative.

Pacienţii cu simptome zilnice necesită corticoterapie topică (spray nazal), mult mai eficiente asupra blocajului nazal în comparaţie cu antihistaminicele.  Sunt în uz derivaţi de beclome­tason, flunisolid, budesonid, triamcinolon, fluticason şi mometazon. Rareori este indicată corticoterapia sistemică. Nu toţi pacienţii cu rinită non-alergică răspund la corticoterapie.

În cazul în care rinoreea apoasă este simptomul dominant, spray-ul nazal cu bromură de ipratropiu poate fi eficace.

La copii este recomandat tratamentul iniţial cu cromoglicat asociat cu un antihistaminic, iar în caz de efect insuficient trecerea pe spray cu corticosteroizi.

Alte tratamente. Imunoterapia este indicată la tineri cu alergie la acarieni şi rinită severă şi în cazuri selecţionate de alergie la fanere de animale. Chirurgia cornetelor poate fi utilă în rinita non-alergică la care medicaţia nu controlează suficient simptomele.

Alte tipuri de rinite

Rinitele non-alergice non-infecţioase cuprind cu grup heterogen de pacienţi.

Rinita idiopatică este un termen mai adecvat decât cel de rinită vasomotorie atribuit pacienţilor cu hipersensibilitate nazală la stimuli nespecifici: parfumuri, solvenţi, fum de ţigară, praf, gaze de eşapament, schimbări bruşte de temperatură şi umidi­tate. Mecanismul exact nu este cunoscut.

Rinita non-alergică cu eozinofile apare la persoane de vârstă medie cu simptome perene. Testele alergologice sunt negative. Uneori reprezintă stadiul iniţial al idiosincraziei la aspirină. În general răspund foarte bine la corticoterapie topică.

Polipoza nazală este o afecţiune recidivantă care se poate asocia fibrozei chistice, idiosincraziei la aspirină, dar de cele mai multe ori apare izolată. Alergia nu pare să predispună la apariţia acesteia, dar reacţiile mastocitelor şi activarea eozinofilelor poate explica efectul favorabil al corticosteroizilor. Se complică frecvent cu sinuzită purulentă, fiindcă deseori procesul polipomatos cuprinde sinusurile maxilare şi etmoidale.

Tratamentul constă din combinaţia l) tratamentului îndelungat cu corticosteroizi topici; 2) tratamente scurte cu corticosteroizi sistemici; şi 3) polipectomie simplă. Este preferat tratamentul combinat. Tratamentul cu corticosteroizi topici pregăteşte mucoasa preoperator, ameliorează rinita şi previne recidiva.

Rinita hormonală poate să apară în cursul sarcinii, la pubertate, în hipotiroidism şi acromegalie. Rinita din sarcină apare în ultimul trimestru şi cedează prompt după naştere.

Rinitelor induse medicamentos se pot datora adminis­trării de rezerpină, guanetidină, metildopa, inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei, antagoniştii alfa-adrenorecepto­rilor, beta-blocanţii (topici şi orali), acidul acetilsalicilic, contra­ceptivele, cocaina prizată nazal, abuzul prelungit de deconges­tive topice. Evoluţia este favorabilă după întreruperea adminis­trării.

8.             Astmul

În loc de definiţie

Astmul este dificil de definit în termeni exacţi, dar are o serie de trăsături caracteristice. Acestea pot fi rezumate în 10 puncte:

-      episoade de dispnee şuierătoare

-      obstrucţie a căilor aeriene, creşterea rezistenţei la flux, disfuncţie ventilatorie de tip obstructiv

-      modificări rapide şi considerabile ale funcţiilor pulmonare (variaţii ale PEF > 20%)

-      frecvente episoade nocturne şi valori scăzute mati­nale ale PEF

-      reversibilitate semnificiativă după beta₂-mimetice

-      reversibilitate semnificativă după steroizi (> 20%)

-      perioade asimptomatice

-      alergia este frecventă

-      inflamaţie eozinofilică

-      hiperreactivitate bronşică

Prevalenţa şi evoluţia naturală

Prevalenţa astmului (2-8%), proporţia formelor severe şi mortalitatea prin astm sunt în creştere. Aceasta se corelează cu creşterea gradului de  urbanizare şi este atribuită poluării atmos­ferice.

Alergia este un factor predispozant important, dar numai în copilărie. Astmul debutat în copilărie este de obicei alergic, pe când cel debutat la vârstă adultă este de regulă non-alergic.

Astmul se ameliorează în adolescenţă în 50% din cazuri, de frecvent reapare (în 30%), dar în aceste cazuri alergia este de mică importanţă. În unele cazuri cu astm cronic sever se instalează obstrucţia bronşică ireversibilă, cu un prognostic rezervat din cauza scăderii constante ale funcţiilor pulmonare.

Factorii de risc

Factori predispozanţi

În astm, este foarte caracteristică creşterea reactivităţii bronşice la o serie de stimuli care pot declanşa simptomele. Unii stimului provoacă atacul (favorizanţi), alţii agravează boala (cauzali).

Factori cauzali

Frecvent, inflamaţia este indusă prin mecanism alergic (astm alergic, atopic, extrinsec). Sensibilizarea este mai des întâlnită la acarieni şi pisică, şi mai rar la mucegai, câine şi polen.

Datele referitoare la alţi factori cauzali posibili, ca sensibili­zanţii profesionali, medicamentele antiinflamatoare nesteroidi­ene, unii aditivi alimentari şi infecţiile virale a căilor aeriene sunt contradictorii.

În majoritatea cazurilor factorul cauzal rămâne însă necunoscut (astm intrinsec).

Factori favorizanţi

Prezenţa acestora favorizează apariţia bolii sub acţiunea factorilor cauzali. Cei mai importanţi sunt aerul rece, hiperventi­laţia, efortul fizice, râsul, emoţiile, medicamentele beta-blocante, refluxul esofagian, fumatul activ şi pasiv, poluarea atmosferică (ozon, NO₂ şi SO₂), infecţiile virale.

Patogenia astmului

Simptomele se datorează obstrucţiei bronşice variabile, recurente. Bronhoobstrucţia este rezultatul participării unor mecanisme neurogenice asupra bronşiilor hiperreactive din cauza inflamaţiei cronice a mucoasei.

Inflamaţia

Mecanismul de inducere a inflamaţiei este cunoscut exact numai în astmul alergic, în care rolul principal îl au mediatorii eliberaţi din mastocitele activate de reacţia alergen-IgE specifică fixată pe membrana celulară.

Histamina, factorul de agregare trombocitar (PAF), unele leucotriene şi prostaglandine eliberate sunt răpunzătoare de obstrucţia bronşică imediată.

Triptaza, leucotrienele şi citokinele cauzează migrarea în submucoasă a celulelor inflamatoare (în special eozinofile şi limfocite T), creşterea numărului şi activarea limfocitelor B secretoare de IgE, a macrofagelor şi a mastocitelor, creşterea expresiei moleculelor de adeziune şi scăderea raportului Th1/Th2. Prin aceste mecanisme la nivel local gama mediatorilor proinflamatori şi a factorilor chemotactici se amplifică şi eliberarea lor creşte în defavoarea mediatorilor protectivi, iar chemotaxis-ul celulelor proinflamatoare devine permanent. Astfel, peste o anumită limită a acţiunii factorilor cauzali, inflamaţia se poate perpetua şi accentua.

Inflamaţia indusă de stimuli specifici (cauzativi) duce la o creştere a reactivităţii bronşice, bronhoobstrucţia fiind declanşabilă şi de o multitudine de stimuli nespecifici. Aceasta se numeşte hiperreactivitate bronşică.

Morfopatologia

În astm inflamaţia bronşică duce la un infiltrat caracteristic cu eozinofile activate, distrucţie a epiteliului, edem al mucoasei, hipersecreţie de mucus, care se asociază scăderii clearance-ului mucociliar şi explică dopurile din mucus la autopsia bolnavilor cu astm fatal.

În astmul cronic se constată îngroşarea membranei bazale, fibroza subepitelială, hipertrofia musculaturii netede şi hiperplazia glandulară. Aceste modificări sunt responsabile de ireversibilitatea obstrucţiei care se instalează după câteva decenii de evoluţie a bolii.

Fiziopatologia

Spasmul musculaturii netede, edemul, inflamaţia şi dopurile de mucus sunt cauza modificărilor cele mai importante din astm: îngustarea căilor respiratorii şi creşterea rezistenţei la flux.

Pentru învingerea rezistenţelor crescute este necesară intrarea în acţiune a musculaturii expiratorii accesorii. Creşterea presiunii asupra peretelui bronhoalveolar închide bronşiile distale, aerul este prins ca în capcană (’trapping’), ducând la hiperinflaţia pulmonară. Obstrucţia este parţial compensată de prelungirea expirului.

În atacul de astm hipoxia provoacă creşterea frecvenţei respiratorii. Hiperventilaţia duce la scăderea PaCO₂  (hipocapnie). În atacul foarte sever cu insuficienţă respiratorie şi hipoventilaţie PaCO₂ creşte (hipercanie).

Hipoxia este constantă datorită alterării indicelui ventilaţie/perfuzie, PaO₂ corelându-se strâns cu severitatea atacului.

Simptome

Din punct de vedere clinic, astmul este caracterizat de bronhoobstrucţie, care este (1) variabilă; (2) reversibilă; şi (3) uşor declanşabilă. Acestea se pot aprecia prin anamneză, sunt sprijinite de examenul clinic şi la nevoie prin teste, dintre care înregis­trarea zilnică a fluxului expirator de vârf este cel mai important.

Criza de astm este descrisă ca episoade recurente de constricţie toracică, dispnee expiratorie, şuierături (wheezing) cu tonalitate muzicală, expectoraţie vâscoasă în cantitate redusă, tuse. În cazurile uşoare, singurul simptom poate fi tusea. Simptomele se ameliorează fie spontan, fie la tratament. Între crize pacientul poate fi complet asimptomatic.

Atacul de astm (exacerbarea astmului) este caracterizat de creşterea duratei, intensităţii şi frecvenţei crizelor. Simptomele nu dispar complet între crize şi creşte consumul de medica­mente. Febra sau subfebrilitatea indică în majoritatea cazurilor o infecţie virală intercurentă.

Termenul de stare de rău astmatic (atac sever şi prelungit de astm care nu reacţionează la adrenalină) a fost înlocuit cu termenul de exacerbare severă de astm cu iminenţă de stop respirator.

Cele două tipuri de triggeri care pot declanşa criza au fost menţionaţi anterior.

Examenul clinic

În criză se constată expir prelungit, hiper-sonoritate toracică, raluri sibilante şi romflante.

În formele severe în ordinea severităţii se instalează neputinţa de a vorbi fluent propoziţii, apoi cuvinte, ortopneea cu folosirea muşchilor respiratori accesorii, tahipnea, tahicardia, dispariţia şuierăturilor şi a ralurilor sibilante, cianoza, agitaţia, pulsul paradoxal, confuzia şi pierderea conştienţei.

Examinări paraclinice

Testele de laborator. În general, acestea nu sunt foarte utile. Numărul de eozinofile sanguine poate fi util în diferenţierea astmului de BPCO, dar la 50% dintre astmatici este în limite normale. Numărul de eozinofile se corelează grosier cu severi­tatea bolii, valori ridicate indicând necesitatea corticoterapiei.

Presiunea gazelor sanguine (PaO₂, PaCO₂) se modifică numai în formele grave.

Examenul radiologic toracic indică modificări numai în caz de atac sever (semnele hiperinflaţiei) sau în complicaţii (pneumo-torace, cord pulmonar cronic).

Testarea cutanată alergologică este utilă în aprecierea implicării atopiei.

Testele funcţionale respiratorii sunt utile pentru confir­marea suspiciunii, aprecierea severităţii astmului şi răspunsului la tratament.

VEMS este indicatorul cel mai important al severităţii bronhoobstrucţiei. Se determină prin spirometrie.

Determinarea fluxului expirator de vârf (PEF) cu un dispozitiv simplu şi ieftin (’peak flow meter’) oferă o alternativă comodă şi ieftină de monitorizare la domiciliu, cu semnificaţie similară VEMS-ului. Fişa valorilor PEF permite medicului o informare rapidă şi precisă despre boală, şi este recomandabil ca fiecare astmatic să dispună de un dispozitiv personal.

Testul de bronhodilataţie la betastimulente inhalative reprezintă o metodă rapidă de încadrare diagnostică. Evaluarea răspunsului se poate face atât prin determinarea VEMS-ului, cât şi a PEF. Testul este pozitiv la creşteri > 20% faţă de valorile de referinţă.

Testele de provocare bronşică sunt rar necesare în practică. Sunt utile în astmul atipic. Cei mai frecvenţi stimuli folosiţi sunt histamina, metacolina şi efortul. Testul impune valori bazale aproape de cele normale. Proba se consideră pozitivă la scăderi cu > 20% a valorilor de referinţă.

Forme clinice

Astmul alergic debutează în majoritatea cazurilor sub vârsta de 40 de ani. Anamneza sugerează de obicei legătura temporală sau spaţială dintre simptome şi expunerea la alergene.

De exemplu, în cazul alergiei la acarieni şi la fungi crizele apar de obicei noaptea, în încăperi umede, întunecate, cu multe captatoare de praf. Se asociază frecvent cu rinită perenă. În cazul alergiei la polen simptomele apar sezonier şi se asociază obliga­toriu cu rinoconjunctivită.

Astmul profesional este datorat unor alegeni, haptene sau iritanţi chimici profesionali. Simptomele apar la locul de muncă sau tardiv după terminarea expunerii, fiind caracteristică accen­tuarea progresivă a simptomelor în cursul săptămânii.

Astmul indus de efort. 90% dintre astmatici prezintă bronhoobstrucţie indusă de efort. În unele cazuri poate fi singura manifestare a astmului, mai ales la copii şi tineri. Astmul indus de efort se manifestă cu wheezing la 10-15 minute după încetarea alergatului. Înnotul este însă bine tolerat. Nu trebuie confundată cu dispneea de efort a bolnavilor cu bronhoobstrucţie preexistentă efortului, care se manifestă la eforturi mici.

Astmul cu intoleranţă la aspirină (şi alte medicamente antiinflamatoare nesteroidice) debutează la adult şi se asociază deseori cu polipoză nazală şi/sau sinuzită cronică. De obicei este o formă severă şi evoluează frecvent spre corticodependeţă.

Diagnosticul

Variabilitatea obstrucţiei bronşice este caracteristica princi­pală a astmului.

O anamneză convingătoare de respiraţie şuierătoare recurentă, de obicei dar nu întotdeauna descrisă ca dispnee, poate fi suficientă pentru diagnostic.

În cazul în care anamneza nu este decisivă este necesară demonstrarea bronhoobstrucţiei şi reversibilitatea acesteia. În prezenţa obstrucţiei bronşice, apreciată prin raluri sau măsurarea VEMS sau PEF, un test pozitiv de bronhodilatare este suficient pentru stabilirea diagnosticului.

Când rezultatul testului de bronhodilatare nu este concludent se recurge la demonstrarea variabilităţii spontane a obstrucţiei bronşice prin monitorizarea PEF. Diagnosticul se mai poate stabili şi pe baza unei probe cu corticosteroizi de 7 zile, cu reevaluarea funcţiilor respiratorii.

În cazul în care obstrucţia bronşică este absentă în momentul consultaţiei, se recurge la monitorizare PEF sau se indică testul de provocare bronşică. Acest algoritm este redat în figura 8.1

Figura 8.1

 

Diagnosticul diferenţial

Wheezingul recurent asociat cu tuse seacă este frecvent întâlnit la copiii mici în cadrul unor infecţii virotice repetate a căilor respiratorii.

Corpul străin intrabronşic cauzează obstrucţia mecanică a căilor aeriene şi se poate manifesta prin wheezing şi tuse. Dispneea este predominant inspiratorie.Curba flux-volum are un aspect caracteristic. Radiografia toracică şi bronhoscopia stabilesc de obicei diagnosticul.

Bronhopneumopatia cronică obstructivă deseori poate fi greu diferenţiabilă de astm. Simptomele pot fi similare şi se pot ameliora semnificativ la brohodilatatoare. În astm dispneea apare frecvent în repaus, iar în BPCO la efort. Fumatul este frecvent prezent în anamneza BPCO. Răspunsul la betastimulente inhalatorii şi steroizi este net în astm, iar în BPCO slab sau moderat, obstrucţia fiind de obicei ireversibilă. La bolnavii fumători de vârstă medie este uneori dificil de diferenţiat sigur cele două afecţiuni bronşice.

Aprecierea severităţii

Cu scopul standardizării tratamentului medicamentos, astmul este clasificat în patru trepte de severitate, definite prin frecvenţa şi gravitatea simptomelor diurne şi nocturne şi prin modificarea unor parametrii respiratori funcţionali (tabelul 8.1).

Această clasificare este recomandată de The Global Strategy for Asthma Management and Prevention Workshop organizat de

Tabelul 8.1

	Simptome	Simptome nocturne	PEF faţă de ideal Variabilitate PEF
TREAPTA 4 Sever Persistent	permanente activitatea fizică limitată	frecvente	£60% >30%
TREAPTA 3 Moderat Persistent	zilnice exacerbările afectează activitatea fizică	>1 pe săptămână	60 -80% >30%
TREAPTA 2 Uşor Persistent	cel puţin de 2 ori pe săptămână dar nu zilnic	>2 pe lună	³80% 20-30%
TREAPTA 1 Intermitent	mai puţin de 1  pe săptămână asimptomatic, PEF normal între crize	£2 pe lună	³80% <20%

NHLBI şi WHO în 1995 în cadrul programului Global Initiative for Asthma (GINA).

În cazul atacului de astm, severiatea este apreciată pe baza câtorva parametrii clinici şi funcţionali. Tabelul 8.2 prezintă criterile de severitate a exacerbărilor.

Tratamentul

Astmul nu poate fi vindecat.

Scopul tratamentului este obţinerea controlului, care este definit prin:

-      simptome minime sau absente

-      exacerbări rare şi de severitate redusă absenţa solicitărilor serviciului de urgenţă

-      necesar minim de bronhospasmolitice cu acţiune de scurtă durată

-      funcţie respiratorie (aproape) normală

-      viaţă normală fără limitarea activităţii fizice

-      medicaţie fără efecte secundare sau minime

Controlul astmului poate fi realizat prin:

-      identificarea şi evitarea factorilor cauzali şi a triggerilor

-      tratament medicamentos adecvat de lungă durată

-      tratamentul prompt al exacerbărilor

-      educarea pacientului

Identificarea şi evitarea factorilor cauzali şi a triggerilor

Este esenţială pentru controlul astmului. Prin evitarea sau diminuarea expunerii la alergene şi iritanţi pot fi prevenite simptomele şi exacerbările şi necesarul de medicamente poate fi redus substanţial. Măsurile de evicţie a expunerii la diferite alergene inhalative sunt prezentate în capitolul 3.

Imunoterapia specifică poate fi utilă în astmul alergic la polen, acarieni, peri de animale, în cazurile în care măsurile de evicţie nu pot fi respectate în totalitate, dar nu le poate înlocui.

Tabelul 8.2

	Uşoară	Moderată	Severă	Iminenţă de stop respirator
Dispnee	la mers poate sta culcat	vorbind preferă şezutul	în repaus aplecat înainte
Vorbire în	fraze	expresii	cuvinte
Comportament	poate fi agitat	de regulă agitat	de regulă agitat	confuz
Frecvenţa respiraţiei	crescută	crescută	deseori >30/min
Folosirea muşchilor accesorii	de regulă nu	de regulă da	da	mişcări toraco-abdominale paradoxale
Wheezing	moderat	accentuat	de regulă accentuat	absent
Frecvenţa cardiacă	<100/min	100-120/min	>120/min	bradicardie
Puls paradoxal	absent <10 mmHg	poate fi prezent 10-25 mmHg	frecvent prezent >25 mmHg	absenţa indică oboseala muschilor respiratori
PEF după bronhodilatator faţă de ideal sau valoarea personală maximă	>80%	60-80%	<60% sau (<100 l/min) răspunsul persistă <2 ore
Pa O2 şi/sau Pa CO2	normal <45 mmHg	>60 mmHg <45 mmHg	<60 mmHg posibil cianoză >45 mmHg posibil insuficienţă respiratorie
Sa O2	>95%	91-95%	<90%

Fumatul, chiar şi pasiv trebuie evitat cu stricteţe.

Efortul este permis în funcţie de toleranţa individuală. Bronhospasmul poate fi prevenit cu administrarea cu 15-30 minute înainte de efort a unei doze de beta₂-mimetic inhalativ sau cromoglicat disodic.

Tratamentul medicamentos

Două principii terapeutice

În principiu, dispunem de două tipuri de medicamente antiastmatice: antiinflamatoare şi bronhodilatatoare. Nu demult, bronhodilatatoarele au fost utilizate ca medicamente de primă linie şi corticosteroizii inhalativi au fost priviţi cu suspiciune. Acum situaţia s-a schimbat, Raporturile Consesului Internaţional recomandând tratamentul antiinflamator chiar şi în astmul uşor şi avertizează asupra tratamentului regulat cu bronhodilatatoare. În prezent tratamentul de fond constă din medicaţia antiinflama­toare, iar bronhodilatatoarele sunt indicate numai la nevoie.

Este preferată calea inhalativă datorită efectului mai rapid, a eficacităţii crescute şi a efectelor secundare reduse.

Tratamentul inhalativ se aplică prin:

1. Aerosoli presurizaţi dozaţi (cu sau fără spacer). Medicamen­tul este suspendat în freon sau CFC şi este eliberat sub formă de pulbere micronizată. Necesită însuşirea corectă a tehnicii.

Spacerele sunt camere de inhalare care se interpun între spray şi cavitatea bucală cu scopul facilitării inhalaţiei aerosolului şi diminuării efectelor secundare legate de depunerea substanţei active în cavitatea bucală.

2. Aerosolii de pulbere uscată sunt tot mai populari fiind mai uşor de folosit, nefiind necesară coordonarea apăsării inhalatoru­lui cu inspiraţia.

3. Aerosolii apoşi nebulizaţi sunt indicaţi în astmul acut sever în condiţii de spital. Utilizarea la domiciliu este limitată de costul ridicat, doza mai mare eliberată, dozajul imprecis şi durata mai mare a administrării.

Dispozitivul se alege în funcţie de vârsta, nivelul de educaţie al pacientului şi severitatea obstrucţiei bronşice. Instruirea folosirii aerosolilor presurizaţi dozaţi necesită răbdare şi verificarea corectitudinii tehnicii la fiecare consultaţie.

Medicaţia preventivă pe termen lung

     Corticosteroizii au un spectru antiinflamator larg, fiind motivul efectului benefic în astm. Principalii reprezentanţi pentru administrarea inhalativă sunt beclometazon, budesonid, fluticazon, triamcinolun, iar pentru terapia sistemică prednison, prednisolon, metilprednisolon, dexametazon.

Corticoterapia inhalativă. La administrarea inhalativă efectele secundare sunt minime. Candidiaza bucală poate fi prevenită prin folosirea spacer-elor şi clătirea gurii după adminis­trare. Se tratează cu antimicotice şi nu impune oprirea tratamen­tului. Supresia suprarenală este minimă chiar la doze peste 1,5 mg/zi.

Tratamentul preventiv cu corticosteroizi topici reprezintă cea mai eficientă terapie a astmului. Eficienţa este ridicată înlocuind la majoritatea pacienţilor steroizii orali.

Tratamentul se administrează de 2 ori pe zi, cu avantajul de a putea fi aplicat acasă.

În astmul uşor/moderat se folosesc doze mici (0,2-1 mg/zi), iar în cel moderat/sever doze mari (1,2-2 mg/zi) existând o corelaţie strânsă doză-efect. Inhalaţia a 1 mg este echivalentă cu 40 mg prednison oral.

Efectul asupra simptomelor începe la câteva zile de tratament, eficacitatea maximă stabilindu-se la 3-6 luni de administrare.

În caz de infecţii ale căilor aeriene, astm sever acut, la tratamentul inhalativ este necesară suplimentarea pe o perioadă scurtă (în jur de 2 săptămâni) a steroizilor orali, deoarece penetrarea steroizilor inhalativi este diminuată.

Corticoterapia sistemică îndelungată se asociază întotdeauna cu efecte secundare severe, de aceea rămâne de ultimă instanţă, şi întotdeauna asociată corticoterapiei inhalative. Dozele iniţiale sunt mai mari, doza de întreţinere este doza minimă care controlează simptomele. Se pot administra zilnic sau la 2 zile. Din fericire numărul acestor cazuri a scăzut mult în ultimul timp.

Efectele secundare ale administrării de durată sunt sindromul Cushing (`faţă de lună plină`, hirsutism, acnee, obezitate de tip central, striuri abdominale, atrofie cutanată, atrofie musculară, întârzierea cicatrizării), osteoporoza, hiper­tensiunea arterială, diabetul, cataracta. Nu cauzează ulcer decât dacă se asociază antiflogistice nesteroidice.

La întreruperea bruscă a tratamentului îndelungat pot să apară simptome de dependenţă: adinamie, depresie, mialgii şi artralgii.

     Cromoglicatul disodic şi nedocromilul au proprietăţi antiinflamatorii slabe/moderate. Se administrează numai pe cale inhalativă. Necesită aplicare regulată de 4 ori pe zi.

Este indicat în tratamentul profilactic înainte de expunere la alergene şi în astmul indus de efort. Este de obicei eficient la pacienţii alergici tineri cu astm uşor şi mediu. În astmul cronic sever şi non-alergic eficacitatea este slabă.

Are un profil de siguranţă mare, dar este net inferior steroizilor inhalativi.

     Beta₂-mimeticele cu acţiune de lungă durată sunt reprezentate de preparate inhalative ca salmeterolul şi formoterolul şi tabletele cu absorpţie prelungită de salbutamol şi terbutalină. Au acţiune bronhodilatatoare prelungită (peste 12 ore) prin stimularea receptorilor beta₂.

Sunt foarte eficiente în controlul simptomelor nocturne. Nu se administrează în monoterapie, necesitând terapie de fond cu corticosteroizi inhalativi. Medicaţia crizelor necesită suplimen­tare cu un betastimulent cu acţiune scurtă.

Administrarea per orală este mai puţin eficientă. Efectele secundare includ stimularea cardiovasculară, anxietatea, pirosisul, tremorul şi cefalea.

     Teofilina cu absorpţie prelungită are efect bronhodilata­tor moderat pe termen lung cu debut în câteva ore. Acţiunea antiinflamatorie nu este bine documentată. Efectele secundare sunt de obicei moderate şi destul de frecvente şi includ greţuri şi vărsături. La concentraţii serice ridicate pot apărea convulsii, tahicardie şi aritmii şi de aceea este recomandat monitorizarea nivelului seric.

Sunt indicate mai ales în controlul simptomelor nocturne.

     Ketotifenul are proprietăţi antialergice (prin inhibarea activării mastocitului). În astm, documentarea efectului nu este convingătoare, de aceea prescrierea acestuia nu este recomandată.

Medicaţia simptomatică cu acţiune rapidă

Această grupă cuprinde medicamente destinate pentru ameliorarea rapidă a simptomelor (crizelor de astm).

     Beta₂-mimeticele cu acţiune de scurtă durată au acţiune bronhodilatatoare rapidă, dar de scurtă durată (4-6 ore). Stimulează receptorii beta₂ adrenergici. Sunt reprezentate de albuterol, fenoterol, salbutamol, terbutalin, metaproterenol. Se pot administra inhalativ sau sistemic. Adminstrarea inhalativă asigură un efect mai rapid şi mai intens şi efecte secundare mai puţin importante. Este medicaţia preferată pentru ameliorarea rapidă a simptomelor.

     Anticolinergicele reprezentate de bromura de ipratropiu şi bromura de oxitropiu se administrează exclusiv pe cale inhalatorie. Au efect bronhodilatator rapid şi de scurtă durată, dar mai puţin exprimat în comparaţie cu beta₂-mimeticele. Se poate asocia acestora. Efectele secundare sunt minime.

    Teofilina, aminofilina şi miofilina administrate sistemic au acţiune bronhodilatatoare slabă, cu acţiune mai prelungită faţă de beta₂-mimetice. Efectele secundare sunt similare cu cele ale preparatelor cu absorbţie prelungită.

În multe spitale teofilina a fost complet înlocuită cu betastimulente inhalative şi intravenoase.

    Adrenalina se foloseşte rar, chiar şi în tratamentul exacerbărilor severe prelungite.

Tratamentul medicamentos pe termen lung

Tratamentul medicamentos e stabilit în patru trepte în funcţie de severitate.

Tratamentul se iniţiază la treapta corepunzătoare severităţii.

Dacă se obţine controlul simptomatologiei pe o perioadă de cel puţin trei luni se continuă după schema de tratament a treptei imediat inferioare (`step down`). Dacă după o lună de tratament controlul nu este obţinut şi pacientul respectă recomandările de tratament şi de evitare a triggerilor se continuă cu schema de tratament a treptei superioare (`step up`).

Schemele de tratament pe termen lung al astmului sunt prezentate de tabelul 8.3.

Tratamentul atacului de astm

Atacul de astm poate fi fatal. Astfel, este necesară aprecierea corectă a severităţii atacului şi tratamentul agresiv adecvat.

Pacienţii cu risc crecut la deces prin de astm sunt cei care:

-      au încetat recent utilizarea corticosteroizilor pe cale sistemică

-      au fost internaţi în spital sau au apelat serviciul de urgenţă în ultimul an

-      au antecedente de afecţiuni psihiatrice

-      au demonstrat complianţă scăzută la tratament

Tabelul 8.3

	TRATAMENT
	Preventiv pe termen lung	Amelioarare rapidă
TREAPTA 4 Sever Persistent	· Corticosteroid inhalativ 800-2000 mg/zi · Bronhodilatator de lungă durată (b2-mimetic de lungă durată, teofilină cu absorbţie prelungită) · Corticosteroid per os	· b2-mimetic inhalativ  de  scurtă durată la nevoie
TREAPTA 3 Moderat Persistent	· Corticosteroid inhalativ 800-2000 mg/zi · Bronhodilatator de lungă durată (b2-mimetic de lungă durată, teofilină cu absorbţie prelungită)	· b2-mimetic inhalativ cu acţiune de scurtă durată maximum 3-4 ori/zi
TREAPTA 2 Uşor Persistent	· Corticosteroid inhalativ 200-500 mg/zi, cromoglicat, nedocromil sau teofilină cu absorpţie prelungită · la nevoie se creşte doza de corticosteroid inhalativ până la 800 mg/zi  sau se adaugă (în caz de simptome nocturne) bronhodilatatoare de lungă durată (b2-mimetic de lungă durată, teofilină cu absorbţie prelungită)	· b2-mimetic inhalativ cu acţiune de scurtă durată maximum 3-4 ori/zi
TREAPTA 1 Intermitent	· nu este necesar	· b2-mimetic inhalativ  acţiune de scurtă durată la nevoie, cel mult o dată pe săptămână · b2-mimetic sau cromoglicat inhalativ înainte de efort sau expunere la alergene

Pacientul necesită îngrijire medicală imediată dacă:

-      atacul este sever (tabelul 8.2)

-      răspunsul la tratamentul bronhodilatator iniţial nu este prompt

-      nu se ameliorează în 2-6 ore după iniţierea tratamentului cu corticosteroizi sistemici

-      starea se deteriorează

Tratamentul atacului include:

-      inhalare de beta₂-agonişti, în doze adecvate şi repetate la nevoie

-      corticosteroizi administraţi pe cale sistemică în atacul moderat sau sever

-      oxigenoterapie în caz de hipoxie, ventilaţie mecanică în iminenţa de stop respirator (tabelul 8.2)

-      teofilina nu este recomandată în completarea dozelor mari de beta₂-agonişti; nu aduce beneficiu suplimentar, iar efectele secundare pot fi severe la pacienţii cu tratament cronic

-      beta₂-agoniştii pe cale parenterală şi adrenalina se administrează în caz de atac sever

Nu sunt recomandate pentru tratamentul atacului de astm:

-      antibioticele, dacă nu sunt semne certe de infecţie bacteriană concomitentă

-      mucoliticele pot agravea tusea

-      sedativele trebuie strict evitate

-      fizicoterapia toracică cauzează discomfort

-      hiperhidrarea

Educarea pacientului

Controlului astmului necesită implicarea activă a pacientului care trebuie să înţeleagă natura afecţiunii, riscurile şi posibilităţiile de tratament precum şi necesitatea colaborării pe durată lungă.

Pacientul trebuie să înveţe folosirea corectă a tratamentului inhalativ, diferenţele dintre medicaţia simptomatică şi cea preventivă de lungă durată şi dozele. Aceste cunoştinţe trebuie verificate la fiecare consultaţie.

9.             Conjunctivitele  alergice

Conjunctivitele alergice se pot manifesta izolat sau în cadrul unor manifestări alergice sistemice.

Clasificare

Alergia oculară include:

-      conjunctivita alergică acută

-      conjunctivita alergică cronică

-      keratoconjunctivita atopică

-      keratoconjunctivita vernală

-      conjunctivita cu papile gigante

-      conjunctivita de contact

Incidenţa cea mai mare o au conjunctivitele alergice sezoniere şi perene.

Diagnosticul diferenţial

Conjuctivitele alergice trebuie să fie diferenţiate de:

-      conjunctivitele infecţioase (cu bacterii, virusuri, chlamidii)

-      blefaroconjunctivite

-      keratoconjunctivita sicca

-      acneea rosacee

Forme de conjunctivită alergică

Conjunctivita alergică acută (CAA), de obicei bilaterală, este reprezentată în principal de conjunctivita sezonieră din polinoză, cea mai frecventă conjunctivită alergică. Acuzele majore constau în: prurit ocular, lăcrimare, vedere înceţoşată. Prezenţa pruritului ocular este deosebit de semnificativă pentru diagnostic. Retrocedează rapid după încetarea expunerii la alergen.

Obiectiv se constată conjunctive hiperemice, edemaţiate, edem palpebral. De obicei cornea nu este modificată. Bolnavii cu CAA pot prezenta în antecedentele familiale şi personale rinită, astm şi dermatită alergice. Testele cutanate sunt de obicei intens pozitive.

Conjunctivita alergică cronică (CAC) este cauzată de alergene perene (în special Dermatophagoides pteronissinus). Apare cu precădere la adulţi. Antecedentele, simptomele şi semnele clinice seamănă cu cele din CAA, putându-se asocia secreţie de mucus şi fotofobie.

Keratoconjunctivita atopică (KCA) debutează de obicei în adolescenţă. Este perenă, cu exacerbări iarna. Există o corelaţie strânsă între KCA şi dermatita atopică. Acuzele principale constau în senzaţia de arsură oculară, fotofobie şi prurit ocular.

Obiectiv se constată puncte superficiale de cheratită şi infiltrate corneene superficiale. Se pot complica cu blefaro­conjunctivită, cataractă, ulcere şi neovascularizaţie corneană cu tulburări de vedere severe.

Keratoconjunctivita vernală (KCV) este simptomatică de primăvara până toamna. Apare mai ales la copii. Pruritul este intens şi permanent.

La examenul clinic se observă hiperemie minimă, papile mari, inegale. Prezenţa mucusului elastic este patognomonică. În zona noastră este rară, fiind mai frecventă în regiunile geografice calde. Este o afecţiune atopică, dar non-alergică. Corespunde dermatitei atopice, evoluţia naturală fiind similară: debut în copilărie şi regresie în 5-10 ani.

Conjunctivita cu papile gigante (CPG) are la bază o inflamaţie cronică cauzată de lentilele de contact şi protezele oculare. Ipoteza hipersensibilităţii nu este unanim acceptată. Pacienţii cu CPG prezintă discomfort, durere şi prurit ocular după îndepărtarea lentilelor şi protezelor, lăcrimare.

Obiectiv se constată hiperemie, secreţii mucoase vâscoase, papile şi foliculi giganţi, uniformi şi turtiţi cu localizare pe pleoapa superioară.

Conjunctivita de contact este cauzată cel mai des de săpunuri, detergenţi, creme, loţiuni şi cosmetice. De obicei diagnosticul este simplu deoarece reacţia conjuctivală apare la scurt timp după contact şi este repetitivă. Deseori, diagnosticul este stabilit de pacient. Conjunctivita de contact mai poate fi cauzată de medicamente topice: antibiotice, antiinflamatorii, antihistaminice, vasoconstrictoare, pentru glaucom.

Trebuie suspectată ori de câte ori la instituirea unui nou tratament acuzele pacientului se agravează. După întreruperea contactului cu factorul incitant acuzele retrocedează doar după un interval de latenţă.

Tratamentul

-      evitarea alergenului

-      comprese reci (ameliorează semnificativ simptomele, în special pruritul)

-      aplicarea ‘lacrimilor artificiale’ (asigură îndepărtarea şi diluarea alergenelor cu care ochiul a ajuns în contact)

-      decongestionant local

-      antihistaminice administrate pe cale generală sau local (de ex. levocabastina)

-      cromoglicat disodic (are efect maxim după 15 zile)

-      imunoterapia (în conjunctivitele alergice sezoniere şi perene asociate cu rinită sau astm)

-      antiflogistice nesteroidice (pot fi eficace în conjunctivitele cronice)

-      corticosteroizi topici (indicaţi numai în situaţii severe şi persistente; este un tratament de ultimă instanţă şi doar pentru cure de scurtă durată).

10.      Anafilaxia

Definiţie

Termenul de anafilaxie se referă la o reacţie alergică generalizată care rezultă în urma unei reacţii imunologice de hipersensibilitate de tip I.

Fiziopatologia

Activarea IgE de pe suprafaţa mastocitelor sau bazofilelor produce eliberarea de mediatori (histamină, prostaglandine, leucotriene, factor de activare trombocitar etc.), care induc creşterea permeabilităţii vasculare, relaxarea musculaturii netede vasculare şi contracţia musculaturii netede bronşice.

Această secvenţă fiziopatologică produce manifestările clinice ale anafilaxiei: urticarie, angioedem, prurit, eritem, edem laringian (dispnee, stridor), bronhospasm (tuse, dispnee, respiraţie şuierătoare), vărsături, diaree, crampe abdominale, hipotensiune, şoc, stop cardiorespirator şi deces.

Anafilaxia reprezintă cea mai severă manifestare a reacţiei alergice şi trebuie considerată întotdeauna o urgenţă medicală.

Reacţiile anafilactoide sunt identice din punct de vedere clinic, dar nu sunt mediate de IgE.

Clasificarea reacţiilor anafilactice şi anafilactoide:

1.  Mediate de IgE

A)     Proteine

-      antiseruri (ex. antitetanic, antidifteric)

-      hormoni, enzime (ex. insulină, ACTH, chimo­tripsină, streptokinază)

-      venin (himenoptere)

-      extracte alergenice (ex. polen, venin)

-      vaccinuri (ex. antitetanic, antigripal, anti-rujeolic)

-      alimente (legume şi fructe proaspete, nuci, lactate, ovalbumină, peşte)

-      latex

B)     Polizaharide (ex. dextran)

C)    Haptene

-      antibiotice (ex. penicilină, streptomicină, cefa­losporine, tetracicline, nitrofurantoin)

-      vitamine (ex. tiamina)

-      anestezice locale (ex. lidocaina)

-      diverse (cisplatina, ciclofosfamida)

2.  Mediate de complement şi complexe imune (ex. transfuzii şi administrarea de gamaglobulină standard la pacienţii cu deficit total de IgA)

3.  Mediate de acidul arahidonic (ex. aspirina şi alte medicamente antiinflamatoare nesteroidice)

4.  Prin degranulare mastocitară directă (ex. opiacee, substanţe de contrast iodate, dextran, hidralazină, daunorubicină)

5.  Prin factori fizici

-      anafilaxia la efort

-      urticaria la frig şi colinergică

6.  Idiopatice

Manifestarea clinică

Simptomatologia şocului anafilactic este variabilă, de la prurit, flush la deces în câteva minute.

Simptomele iniţiale apar în medie în 10 minute, iar majori­tatea lor în prima oră de la expunere. Acestea constau din stare generală alterată, prurit cutanat şi al mucoaselor, valuri de căldură, eritem, anxietate, dezorientare, pierderea conştienţei, pierdere involuntară de fecale şi urină, puls rapid şi slab, TA scăzută sau nemăsurabilă.

Simptomele cutanate (prurit, flush, urticarie, angioedem, edem al mucoaselor) durează de obicei până la 24 ore.

Simptomele respiratorii (dispnee până la asfixie prin edem larigian şi bronhoobstrucţie) sunt responsabile de 2/3 din decese.

Simptomele cardiovasculare (tahicardie, hipotensiune arterială şi şoc hipovolemic, aritmii cardiace, infarct miocardic) sunt responsabile de 1/3 din decese.

Simptomele gastrointestinale sunt mai puţin importante: greţuri, vărsături, colici abdominale şi diaree.

Simptomele neurologice (cefalee, convulsii, sincopă, pierderea conştienţei) sunt de obicei secundare modificărilor respiratorii şi cardiovasculare.

Simptomele respiratorii, cutanate, cardiovasculare şi digestive pot să apară izolat sau în combinaţii.

Diagnostic

Diagnosticul se pune pe simptomatologia şi anamneza de obicei sugestivă pentru expunerea la o substanţă străină.

Uneori testele cutanate pot fi utile în precizarea sau confirmarea cauzei. Examinările de laborator rareori sunt relevante (triptaza serică şi histamina serică sau urinară crescute).

Diagnosticul diferenţial

Anafilaxia pune probleme de diagnostic diferenţial cu:

-      boli cardiovasculare (embolia pulmonară, aritmiile cardiace, tamponada cardiacă)

-      epilepsia

-      hipoglicemia

-      reacţia vagovagală

-      sindromul carcinoid

-      alte cauze de şoc

-      chistul hidatic rupt

-      aspirarea de corp străin

-      intoxicaţii acute

-      globus hystericus, sindromul Münchausen.

Tratamentul

Recunoaşterea rapidă şi tratamentul agresiv reprezintă cheia succesului terapeutic şi decide deseori prognosticul.

În primul rând se evaluează rapid permeabilitatea căilor respiratorii, activitatea cardiacă şi TA. Bolnavul se pune în poziţie Trendelenburg.

Medicaţia de bază o reprezintă adrenalina 1:1000 adminis­trată sc (0.3-0.5 ml la adult şi 0.01 ml/kgc la copil). În caz de înţepătură de insecte se administrează şi local. Se poate repeta, în funcţie de TA, la 15-20 minute. În colaps şi şoc se poate administra şi iv 1:10000 (4 µg/minut).

În cazurile în care poarta de intrare a alergenului este la membre se aplică garou, cu eliberarea timp de 1-2 minute la 10 minute.

A doua categorie de droguri administrate sunt H₁- antihis­taminicele pe durata primelor 48 ore. În hipotensiuni persistente se administrează şi H₂-antihistaminice injectabile (ranitidină, cimetidină).

În caz de hipoxie se instituie şi oxigenoterapia.

Soluţiile cristaloide iv se administrează în ritm rapid până la restabilirea TA (3-4000 ml/zi, 500-2000 în prima oră).

În crizele bronhoobstructive se suplimentează cu aminofilină iv şi betastimulante.

Dopamina este indicată în cazurile de hipotensiune arterială persistentă, iar intubarea şi traheostomia în caz de edem laringian şi insuficienţă respiratorie.

Corticosteroizii (hidrocortizon) se administrează pentru contracararea efectelor tardive.

Bolnavii aflaţi sub tratament cronic cu betablocante necesită glucagon, isoproterenol şi atropină.

Spitalizarea este obligatorie în primele 24 ore.

Profilaxia

Profilaxia şocului anafilactic impune anamneză minuţioasă înainte de indicarea unei noi terapii, testare cutanată în cele câteva situaţii în care este relevantă (ex. penicilină), preferinţa pentru administrarea per orală, aşteptarea în sala de tratament 30 minute după fiecare injecţie cu alergen, purtarea de brăţări de identifi­care, adrenalină pentru autoinjectare, premedicaţie corespun­zătoare în cazul sensibilităţii la substanţe iodate de contrast şi anestezice locale, desensibilizare (în rare cazuri în care indicaţia administrării este categorică şi nu există medicaţie alternativă eficientă), imunoterapie specifică în anafilaxia la înţepături de insecte.

11.      Urticaria  şi  angioedemul

Pe parcursul vieţii, aproximativ 15-10% din populaţia generală prezintă una sau mai multe episoade de urticarie.

Diagnosticul de tip de leziune

Încadrarea diagnostică este uşoară, diagnosticul fiind stabilit deseori de pacient. Urticaria se prezintă ca leziuni migratoare pruriginoase, papuloeritematoase ale dermului superficial, iar angioedemul ca tumefieri necomprimabile, asimetrice şi nepruriginoase ale dermului profund şi mucoaselor. Durata leziunilor individuale este de obicei scurtă, sub 4 ore.

Urticaria şi angioedemul pot să apară oriunde pe corp. Leziunile urticariene sunt de obicei multiple, fără o distribuţie sistematizată, tipică, cu diametre ce pot varia de la 1-2 mm la câţiva cm, cu tendinţă la confluare. Angioedemul poate fi localizat sau difuz. Forma localizată cuprinde mai ales ţesutul subcutanat lax (periorbital, perioral sau genital). Edemul glotic poate periclita viaţa. Urticaria şi angioedemul pot să apară separate sau împreună.

Clasificare

Convenţional, urticaria este împărţită în acută şi cronică. Diagnosticul de urticarie cronică se referă la leziunile recurente cu o durată peste 6 săptămâni. Spre deosebire de urticaria cronică (în care în peste 75% din pacienţi factorul cauzal rămâne nedefinit şi apare la persoane mai în vârstă), urticaria acută deseori este mediată de IgE şi apare la tineri.

Fiziopatologia

Patogenia urticariei şi angioedemului este comună. Ambele leziuni sunt consecinţa creşterii permeabilităţii vasculare la nivelul venulelor postcapilare. Deşi mulţi mediatori pot avea rol în apariţia simptomelor, în majoritatea cazurilor histamina este cel mai important.

Histopatologic se evidenţiază edem dermic de profunzime variabilă, infiltrat cu limfocite, eozinofile, mastocite degranulate.

Diagnosticul diferenţial etiopatogenic

I. Prin mecanism imunologic

Mediată prin IgE

-      alimente (peşte, nuci, lapte, ouă, legume, fructe etc.)

-      agenţi chimici şi terapeutici (peniciline, cefalosporine, vaccinuri etc.)

-      proteine străine (veninuri, insulină, latex)

Mediată prin complexe imune şi complement

-      sânge şi derivaţi ai acestuia, medicamente

Mediată celular

-      urticaria de contact (antibiotice, balsam de Peru din cosmetice, dezodorante, săpunuri, parfumuri, aldehi-da cinamică din pasta de dinţi, etc.)

II. Prin eliberare directă de histamină şi/sau mecanism neelucidat

-      opiacee, substanţe radiologice de contrast, vancomicină, pentamidină, dextran, aspirină şi alte antiflogistice nesteroidice, tartrazină, benzoaţi

III. Prin alte mecanisme neimunologice

-      stimuli fizici: dermografismul, urticaria la frig, colinergică, solară, indusă de efort, urticaria (angioedemul) la presiune,

-      secundară unor boli medicale: mastocitoză, vasculite cutanate, boala serului, cancere, leucemii, lim­foame, boli de colagen, infecţii virale, bacteriene şi parazitare, deficienţă dobândită a inhibitorului de C₁, hipertiroidism, hipotiroidism

-      ereditare: edemul angioneurotic ereditar, angioede-mul ereditar vibrator, urticaria familială la frig, deficienţa de C_3b  

IV. Idiopatică (diagnostic de excludere)

Urticaria şi angioedemul alergice sunt declanşate mai frecvent de alimente, medicamente şi înţepături de insecte.

Alimentele sensibilizante mai importante sunt ouăle, laptele, alunele, nucile şi peştele, iar dintre medicamente: derivaţii de penicilină, cefalosporinele, sulfonamidele, streptokinaza.

Atopia nu predispune la apariţia urticariei şi angio-edemului. Cel mai des însă, medicamentele acţionează prin mecanism neimunologic. Opiaceele cauzează eliberarea de mediatori prin acţiune directă asupra mastocitelor; un mecanism de acţiune similar par să aibă şi substanţele de contrast iodate. Antiflogisticele nesteroidice acţionează prin intermediul metaboliţilor acidului arahidonic. Unele (acetaminofena, salici-latul sodic) sunt de obicei bine tolerate de către pacienţii sensibili la aspirină. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei induc frecvent angioedem medicamentos.

Majoritatea cazurilor de urticarie-angioedem nu au un mecanism imun subiacent.

Dermografismul se caracterizează prin apariţia de papule eritematoase la câteva minute după exercitarea de presiune lineară asupra pielii şi trebuie deosebit de urticaria comună. Poate să apară şi la persoane sănătoase. De obicei dispare rapid.

TIPURI DE URTICARIE-ANGIOEDEM

Urticariile la factori fizici includ urticaria indusă de frig, presiune, solară şi colinergică. Unele tipuri de urticarie au caracteristici proprii.

Urticaria la frig este frecventă. Apare la schimbări bruşte de temperatură ale mediului ambiant. Rar poate fi fatală (înnot în apă rece). Anamneza se confirmă prin testul cu cub de gheaţă (aplicarea pe pielea antebraţului a unui cub de gheaţă timp de 4 minute). Urticaria la frig poate fi familială, esenţială (fără o afecţiune subiacentă) sau secundară crioglobulinemiei, crio-fibrinogenemiei, bolii aglutininelor la rece, mononucleozei infecţioase, sindromului Raynaud şi altor boli de colagen.

Urticaria solară apare de obicei la copii şi cuprinde extremităţile sau zonele expuse la soare. Forma secundară poate să apară în LED, porphyria cutanea tarda.

Urticaria colinergică apare la efort, emoţii şi temperaturi ridicate; leziunile sunt foarte pruriginoase, fiind caracteristice dimensiunile mici ale acesteia (sub 1 cm), iar testul la metacolină este pozitiv.

Mastocitoza denotă prezenţa numărului crescut de mastocite în diferite organe (piele, oase, sistem digestiv, noduli limfatici şi splină). Este mai frecventă la copiii mici. Mastocitoza cutanată izolată (urticaria pigmentosa) este forma cea mai frecventă, fiind declanşată de modi­ficări de temperatură, efort fizic, băi fierbinţi, stres, medicamente. Aspectul histopatologic este tipic. Mastocitoza sistemică este rară. Clinic poate mima sindromul carcinoid. Histamina serică şi urinară sunt crescute.

Vasculitele imune se pot prezenta cu erupţii cutanate similare cu cele din urticaria comună, dar persistă peste 24-72 ore şi frecvent se însoţesc de febră, peteşii, purpură, artralgii, creşterea VSE, scăderea complementului. Sunt mediate de complexe imune circulante. Vasculitele imune sunt frecvente în hepatita B, boala serului, bolile de colagen, mononucleoză şi deficienţa selectivă de C_1q.

Angioedemul ereditar are o incidenţă familială ridicată, apare de obicei în copilărie. Este cauzat de deficienţa inhibitorului de C₁ al cascadei complementului.

Poate afecta orice regiune cutanată, tractul respirator şi digestiv. Atacul apare spontan sau în urma unor traumatisme minore. Edemul este sensibil, dar nu este pruriginos, persistă câteva zile şi nu este însoţit niciodată de urticarie. Edemul laringian poate fi fatal. Senzaţia de sufocare, disfagia şi disfonia sunt semne premonitorii. Localizarea intestinală provoacă colici abdominale alarmante.

Deficienţa dobândită a inhibitorului de C₁ poate să apară în unele boli ca lupusul eritematos diseminat sau neoplasme.

Alte sindroame ereditare includ sindromul de urticarie familială la frig, angioedemul vibrator ereditar, deficienţa inactivatorului de C₃, urticaria familială, amiloidoza.

Diagnosticul

Pentru încadrarea diagnostică corectă anamneza detaliată şi examenul clinic minuţios sunt indispensabile. Testarea cutanată şi examinările de laborator sunt selectate individual.

De rutină sunt solicitate VSE, hemograma, formula leucocitară, fracţiuni ale complementului.

În majoritatea cazurilor de urticarie cronică, etiologia nu va fi aparentă nici după o evaluare completă. Aceste cazuri (numeroase) sunt incluse în categoria de urticarie cronică idiopatică, care ,în consecinţă, este un diagnostic de excludere.

Tratamentul

Tratamentul vizează în primul rând cauza: evicţia alergenelor, a substanţelor de contact, tratamentul parazitozelor, infecţiilor etc. Eliminarea şi reintroducerea unor alimente poate fi utilă pentru diagnostic şi rezolvarea simptomelor.

Urticaria colinergică poate fi prevenită prin efort fizic zilnic.

Tratamentul medicamentos de bază îl constituie H₁ -antihistaminicele. Ciproheptadina este medicaţia de elecţie în urticaria la frig. Generaţia a doua de H₁-antihistaminice nonsedative tind să înlocuiască antihistaminicele clasice prin eficacitate comparabilă şi efecte secundare mult reduse. Dacă un pacient nu răspunde la un antihistaminic, acesta trebuie înlocuit cu altul cu o structură chimică diferită.

H₂ -antihistaminicele pot fi adăugate în caz de răspuns insuficient.

O altă categorie de medicamente care poate fi încercată sunt antidepresivele triciclice (de exemplu doxepina, cu efect blocant al receptorilor histaminici H₁ şi H₂).

În cazuri severe de urticarie, mai ales asociată cu angioedem şi anafilaxie, se impune administrarea adrenergicelor (adrenalină, pseudoefedrină, terbutalină etc.).

Corticoterapia este medicaţia de ultimă instanţă, rezervată cazurilor refractare. Preparatele topice nu au efect.

Edemul angioneurotic ereditar nu răspunde de regulă la adrenalină, dar poate fi încercat în edemul laringian înainte de a se indica intubarea. Prevenirea accesului se efectuează cu agenţi antifibrinolitici, obligatorii mai ales înaintea extracţiilor dentale, a tonsilectomiilor şi a adenoidectomiilor. În angioedemul ereditar tratamentul de elecţie îl reprezintă androgenii atenuaţi (stanozolol sau danazol), dar nu este permis înainte de pubertate şi în premenopauză.

Prognosticul

Urticaria acută alergică şi la factori fizici se rezolvă prin evitarea factorului declanşator. Urticaria cronică este în general benignă. Cu excepţia angioedemului ereditar şi a urticariei la frig prin expunere generală, mortalitatea este scăzută.

12.      Alergiile la veninul de albină şi viespe

Insectele sunt responsabile de un număr mare de reacţii cutanate. În rare cazuri reacţiile pot fi periculoase, chiar fatale, cauza fiind alergia la veninul acestora.

Există cinci tipuri de insecte în ordinul Hymenoptera care pot cauza reacţii alergice. La noi în ţară sunt importante albina şi viespea. Veninul celor două familii nu prezintă reacţie încrucişată.

Viespile sunt agresive în mod nativ, în timp ce albinele numai după provocare. Înţepătura albinei este unică, acul rămâne la locul înţepăturii, iar viepea poate înţepa în mai multe locuri şi nu lasă acul.

Reacţiile la înţepătură

Tipurile de reacţie sunt: lipsa răspunsului (la cei care se ocupă cu albinăritul), reacţia locală, urticarie sistemică sau anafilaxie, şi rar, boala serului.

Reacţia locală normală constă în durere, eritem, tumefiere cu o durată de 1-2 zile. Uneori tumefierea poate cuprinde un întreg membru sau o mare parte a feţei, pleoapelor sau scalpului, cu o durată în jur de o săptămână.

Reacţiile sistemice sunt întotdeauna cauzate de alergie. Reacţiile anafilactice sunt datorate hipersensibilizării IgE-mediate la venin. Incidenţa lor este în jur de 0,4% din populaţia generală, majoritatea reacţiilor apărând la vârstă sub 20 ani. Aceste reacţii sunt rapide (în primele 15 minute) şi extrem de severe.

Se manifestă cu prurit generalizat, urticarie, roşeaţă, angioedem, putând evolua spre edem al căilor respiratorii superioare. Hipotensiunea poate să apară fără urticarie sau angioedem.

Reacţiile neurologice, nefrotice, vasculitice, encefalitice şi de tip boala serului sunt rare, putând să debuteze în primele două săptămâni după înţepătură.

Evoluţia naturală

După o reacţie sistemică severă 50% dintre pacienţi vor prezenta o nouă reacţie în caz de reînţepare.

Riscul fatal este mai mare la bătrâni şi mic la copii. Majoritatea deceselor apar la pacienţi fără anamneză de reacţie alergică la înţepătură de insectă. Decesele sunt mai frecvente la adulţi, deşi incidenţa reacţiilor sistemice este mai mare la adolescenţi. Motivul acestei discrepanţe nu este cunoscut.

Diagnosticul

Diagnosticul este de obicei evident, dar pot fi probleme cu identificarea insectei. Albina este identificabilă uşor prin faptul că îşi lasă acul la locul înţepăturii.

Testarea alergologică se efectuează numai în cazul reacţiilor sistemice, testul prick fiind cel mai rapid şi ieftin. Metoda RAST este bună şi sigură şi poate înlocui sau completa testul cutanat.

Profilaxia

Evitarea înţepării persoanelor hipersensibilizate reprezintă preocuparea cea mai importantă pentru prevenirea mortalităţii.

Se recomandă evitarea parfumurilor, a lacurilor de păr, purtarea de îmbrăcăminte închisă la culoare cu evitarea culorilor pastel, purtarea de îmbrăcăminte care să acopere tot corpul (pantaloni), evitarea picnic-urilor, protecţia mâinilor cu mănuşi în caz de muncă în grădină, evitarea excursiilor şi a camping-urilor până nu se instituie imunoterapia specifică, atenţie la ingestia alimentelor şi sucurilor dulci, montarea de plasă la geamul de bucătărie. Prezenţa cuiburilor de viespe şi albine din poduri şi jurul casei vor fi verificate şi înlăturate de alţii.

Tratamentul

Tratamentul reacţiilor acute. Acul trebuie îndepărtat rapid, dar fără a stoarce conţinutul înspre piele. Simptomele locale se pot ameliora prin aplicare locală de gheaţă.

Pruritul, urticaria şi cazurile uşoare se tratează cu antihistaminice per orale. Reacţiile severe, generalizate necesită adrenalină şi celelalte măsuri pentru anafilaxie (vezi capitolul Anafilaxia).

Pacienţii care au prezentat reacţii generalizate severe trebuie să poarte tot timpul asupra lor o trusă de urgenţă cu siringă automată cu adrenalină şi antihistaminice.

Brăţara cu menţionarea diagnosticului de alergie la venin de insectă ajută la orientarea rapidă în cazul victimelor găsite în starea de inconştienţă sau cu edem glotic.

Imunoterapia cu extracte de venin este indicată pacienţilor cu reacţie alergică generalizată cu simptome respiratorii şi cardiovasculare şi test cutanat sau RAST pozitiv.

ITS nu se indică/iniţiază în cazul:

-      reacţiilor locale exprimate

-      reacţiilor sistemice uşoare

-      tratamentelor cronice cu beta-blocante

-      sarcinii

-      reacţiei anafilactoide cu teste negative

-      copiilor, mortalitatea fiind practic exclusă

Doza optimă de întreţinere este 100 mg (corespunzătoare la câteva înţepături). Aceasta oferă o protecţie de aproximativ 90%. Durata tratamentului este controversată. Unii recomandă sistarea în cazul negativării testelor cutanate sau lipsa de răspuns la provocarea cu insecta vie. În medie necesită 4-5 ani.

13.      Alergia la medicamente

Incidenţa

Spectrul reacţiilor alergice la medicamente acoperă întreaga farmacopee. Este important însă de reţinut că acestea reprezintă doar o mică parte (6-10 %) a reacţiilor adverse la medicamente. Incidenţa reacţiilor adverse este estimată la 0.5-1.5% din toţi pacienţii şi 15-30% din cei internaţi. Din fericire, majoritatea acestora sunt uşoare. Deşi mai rare, reacţiile alergice sunt însă frecvent severe, cu un deces la fiecare 10000 reacţii.

Tipuri de reacţii adverse la medicamente:

A. Reacţiile predictibile (80 %) sunt de obicei dependente de doză:

-      efectele nedorite se referă la efecte farmacologice care apar constant la concentraţii serice normale (de exemplu somnolenţa cauzată de antihistaminicele clasice sau tahicardia după adrenalină)

-      efectele secundare sunt consecinţa acţiunii farmaco-logice ale medicamentului (de exemplu candidoza bucală la antibiotice)

-      efectele toxice apar constant când doza este depăşită (de exemplu, greţurile şi vărsăturile din supradozajul digitalic)

-      interacţiunile medicamentoase

B. Reacţiile nepredictibile sunt de obicei independente de doză şi apar la o subpopulaţie susceptibilă, probabil genetic:

-      idiosincrazia se referă la un răspuns anormal, neaşteptat să rezulte din proprietăţile cunoscute ale medicamentului respectiv; nu implică mecanisme imune, deşi clinic le poate mima; poate să apară atât la prima administrare, cât şi după administrare îndelungată (de exemplu: astmul indus de aspirină)

-      intoleranţa reprezintă producerea unui efect la doze mai mici decât cele obişnuite (de exemplu: greţuri la doze subterapeutice de teofilină)

-      reacţii pseudoalergice

-      reacţiile alergice apar la subiecţi la care adminis-trarea de medicamente duce la producerea de anticorpi specifici sau sensibilizează limfocitele împotriva acestuia sau a metaboliţilor săi; în această categorie trebuie incluse numai reacţiile mediate de mecanisme imune (numite de hiper-sensibilitate)

Criterii de reacţii alergice la medicamente:

-      apar şi la doze mici

-      manifestările clinice nu seamănă cu acţiunea farma-cologică a medicamentului sau cu boala pentru care au fost indicate

-      reacţiile pot să semene cu alte manifestări alergice: anafilaxie, urticarie, astm, boala serului

-      de obicei, reacţiile nu apar la prima administrare, ci după o perioadă de latenţă

-      simptomele se repetă la readministrarea medica-mentului

-      sunt improbabile după administrare îndelungată

-      simptomele dispar la câteva zile de la încetarea administrării

-      au fost atribuite hipersensibilităţii la medicamente, fără dovezi certe, reacţii ca: eritem fix, exanteme cutanate, febra medicamentoasă, infiltrate pulmonare eozinofilice, nefrita acută, vasculita, hepatita, sindro-mul lupic

Clasificarea  imunologică  a  reacţiilor  alergice  la medicamente

A.  Reacţiile de tip I cuprind anafilaxia, urticaria, angioedemul şi trebuie deosebite de reacţiile anafilactoide sau pseudoalergice care nu au la bază un mecansim imunologic (exemple: antiflogisticele nesteroidice, substanţele iodate de contrast, opia-ceele, anestezicele locale)

B.  Reacţiile de tip II (citotoxice) cuprind reacţiile hematologice (anemia hemolitică, trombocitopenia şi probabil agranulocitoza) şi nefrita interstiţială

C.  Reacţiile de tip III (prin complexe imune) cuprind boala serului (erupţii cutanate, febră, poliartralgii, adenopatii), LED indus medicamentos, vasculite siste-mice şi cutanate, febra medicamentoasă

D.  Reacţiile de tip IV (mediate celular) includ dermatita de contact, reacţiile de fotosensibilitate, pneumonita de hipersensibilitate

Un medicament poate induce una sau mai multe dintre stările de hipersensibilitate amintite. De exemplu, penicilina poate induce IgE specifică, se poate fixa tisular şi provoca sinteza de anticorpi IgG îndreptaţi împotriva determinantului penicilinic din acel ţesut. Uneori, anticorpii IgG antipenicilinici pot fi citotoxici (hepatita sau trombocitopenia indusă de penicilină). În plus, penicilina se poate lega de proteinele circulante, iar anticorpii îndreptaţi împotriva acestei combinaţii pot forma complexe antigen-anticorp, ca de exemplu în boala serului sau nefrita induse de penicilină. În aceste cazuri anticorpii sunt în general de tip IgG, deşi au fost descrişi şi anticorpi antipenicilinici de tip IgM. Aplicarea cutanată a penicilinei induce frecvent o erupţie clasică de hipersensibilitate tardivă.

Diagnosticul reacţiilor alergice postmedicamentoase

Anamneza rămâne metoda diagnostică cea mai importantă în evaluarea posibilelor reacţii la medicamente din cauza lipsei specificităţii testelor paraclinice disponibile. Accentul trebuie pus pe:

-      identificarea şi suspectarea tuturor medicamentelor administrate

-      determinarea relaţiei temporale între expunere şi simptome (până la 7-10 zile !)

-      aprecierea căii de administrare, a duratei tratamen-tului şi expuneri anterioare

-      aprecierea apartenenţei simptomelor unei manifestări alergice, cu excluderea unor simptome independente sau datorate altor reacţii adverse la medicamente

Testele imunologice sunt rar relevante, majoritatea medica-mentelor fiind haptene, iar testarea la medicament nu ar utiliza antigenul responsabil de simptome.

Singurele medicamente care se pretează la testare cutanată de tip imediat sunt: penicilina, antiserurile, insulina, ACTH, vaccinurile preparate din ouă. Testul patch poate fi util în dermatitele de contact. Testele in vitro au valoare limitată în alergia la medicamente.

Profilaxia

În scopul reducerii eficiente a mortalităţii şi morbidităţii în reacţiile alergice la medicamente se recomandă:

-      prescrierea numai a medicamentelor motivate clinic

-      evitarea, pe cât posibil, a medicamentelor cu reputa-ţia de a cauza frecvent reacţii alergice

-      chestionarea unor reacţii anterioare la fiecare reţetă prescrisă; în caz pozitiv se indică o medicaţie alternativă, cu atenţie la posibilele încrucişări medicamentoase (exemplu: peniciline-cefalosporine); atopia nu predispune la alergii medicamentoase

-      testarea cutanată poate fi utilă (în cazul penicilinei, insulinei, ACTH, chimopapainei, streptokinazei, anti-serurilor heterologe, toxoidul antitetanic)

-      preferarea căii de administrare per orală

-      premedicaţia sau desensibilizarea în unele cazuri

Tratamentul

Tratamentul reacţiilor alergice (şi pseudoalergice) la medicamente constau în:

-      întreruperea administrării

-      tratament simptomatic, în funcţie de tipul leziunilor:

-      anafilaxia (vezi capitolul Anafilaxia)

-      urticaria, astmul şi dermatita de contact se tratează ca şi în alte etiologii (vezi capitolele Urticaria, Astmul şi Dermatita atopică)

-      boala serului: antihistaminice + corticosteroizi

-      erupţii maculo-papulare: tratament local şi antihistaminice, +/- corticosteroizi în forme exfolia-tive (sindrom Stevens-Johnson, Lyell)

-      corticoterapia este obligatorie în leziunile vasculi-tice (cutanate, hepatice, renale, pulmonare);

-      puţini pacienţi necesită tratament citostatic

-      reacţiile hematologice pot beneficia de transfuzii

CONSIDERAţII SPECIALE

Unele grupe de medicamente merită o atenţie aparte, datorită incidenţei ridicate şi severităţii reacţiilor.

Antibioticele beta-lactamice (penicilina)

Penicilinele sunt responsabile de cele mai multe reacţii alergice, probabil datorită cantităţilor mari prescrise şi a capacităţii sporite a acesteia de a se fixa de proteinele tisulare. Majoritatea simptomelor sunt datorate determinanţilor majori (90%), dar reacţiile anafilactice sunt cauzate de determinanţii minori. Fiind haptenă, penicilina ca atare nu este un reactiv eficient pentru testare cutanată. Determinanţii majori (PPL, care identifică circa 90% din alergici) şi minori (MDM) nu sunt comercializaţi la noi. Testele nu au valoare predictivă pentru reacţii nemediate de IgE (febră medicamentoasă, boala serului, dermatita exfoliativă, nefrita interstiţială sau anemia hemolitică). Un test cutanat negativ exclude doar anafilaxia la penicilină.

Testarea cutanată şi administrarea penicilinei sunt contra-indicate în dermatitele exfoliative, sindromul Stevens-Johnson şi sindromul Lyell.

Unii pacienţi cu anamneză şi teste cutanate pozitive au indicaţie fermă de administrare a penicilinei (endocardită cu enterococ, neurosifilis). Din cauza riscurilor de reactivitate încrucişată cu alte antibiotice beta-lactamice (ampicilină, imipe-nem, cefalosporine) se impune desensibilizarea. Aceasta se poate efectua pe cale orală sau parenterală. În ambele situaţii doza iniţială este de 100 U, creşterea dozelor (dublarea) efectuându-se la 15-20 minute, conform unor protocoale standard, în servicii de terapie intensivă.

Insulina

Jumătate din pacienţii trataţi cu insulină bovină şi porcină au anticorpi IgG la tipurile respective de insulină la scurt timp după instituirea tratamentului. Alergia la insulină a scăzut la 10% după introducerea insulinei umane, constând din prurit şi edem la locul injectării. Acestea dispar de obicei în câteva săptămâni fără să necesite întreruperea tratamentului. Alergia sistemică este rară (sub 0.5%) şi apare după întreruperi ale tratamentului sau reacţii locale mai mari.

În cazul reacţiilor uşoare, se reduce doza cu 1/3, urmată de creşterea cu 2-5 unităţi per priză până la atingerea dozelor terapeutice. Dacă nu are succes, se desensibilizează după un protocol standard.

Substanţele de contrast iodate

Deşi reacţiile la substanţele de contrast iodate nu se deosebesc clinic de reacţiile anafilactice, acestea se numesc anafilactoide sau pseudoalergice, neavând la bază mecanisme imune. Soluţiile izotonice recent introduse dau reacţii mai puţine decât cele hipertonice clasice. Majoritatea reacţiilor sunt uşoare şi constau în prurit, urticarie, rinită, conjunctivită sau bronho-constricţie. Sunt autolimitate şi răspund prompt la antihista-minice. Aproximativ 0.1% sunt reacţii severe, cu potenţial fatal, necesitând tratament intensiv ca în anafilaxie. Aceşti pacienţi au un risc crescut la o nouă administrare. Premedicaţia cu H1- antihistaminice, corticosteroizi şi efedrină reduce severitatea şi incidenţa reacţiilor anafilactoide.

Analgeticele locale

Majoritatea reacţiilor legate de administrarea anestezicelor locale sunt vasovagale, toxice, psihice, psihomotorii sau cardio-vasculare ale adrenalinei administrate concomitent. Sub 1% sunt mediate imunologic, fiind comunicate puţine cazuri cu dermatită de contact, prurit, urticarie, angioedem, anafilaxie. Testele cutanate real-pozitive sunt foarte rare. Dacă se atinge concentraţia de 1-2% se poate administra anestezicul fără nici un risc.

Antiflogisticele nesteroidice

Reacţiile pseudoalergice la aspirină se manifestă de obicei cu urticarie sau astm. Unii autori estimează incidenţa la 30% dintre copiii astmatici şi astmaticii adulţi corticodependenţi. Mecanismul cel mai verosimil de acţiune îl reprezintă devierea metaboliţilor acidului arahidonic spre producerea de leucotriene. Testarea cutanată nu are sens, lipsind medierea imunologică.

Aspirina prezintă reactivitate încrucişată cu majoritatea antiflogisticelor nesteroidice (indometacin, antipirina, ibuprofen, ketoprofen, fenilbutazona, piroxicam, etc). Acestea trebuie evitate cu stricteţe. Paracetamolul, salicilatul de sodiu, salicilamida reprezintă principalele alternative acceptabile.

Pacienţii care necesită administrarea continuă de anti-inflamatorii nesteroidice (de exemplu cei cu artrită reumatoidă) pot beneficia de o desensibilizare care poate fi atinsă în 2-3 zile, cu condiţia administrării regulate zilnice.

14.      Alergia  alimentară

Alergia (hipersensibilitatea) la alimente este termenul folosit pentru a descrie reacţiile imune rezultate din ingestia de alimente sau aditivi alimentari. Prevalenţa alergiei alimentare descreşte cu vârsta: de la 8% la sugar, la 2-3% la copilul mare, până la sub 1% la adult.

Alergia alimentară este un subiect controversat, cu o mare discrepanţă între percepţia publicului cu privire la reacţiile induse de alimente şi punctul de vedere profesional medical. Aproximativ 5% din adulţi afirmă că `au alergie` la anumite alimente, dar numai o mică parte dintre acestea pot fi confirmate prin provocarea deschisă sau dublu-orb.

Reacţiile repetitive şi predictibile după consumul anumitor alimente sunt de regulă denumite de pacienţi `alergie alimen-tară`. Deoarece reacţiile la alimente pot avea la bază atât reacţii imunologice cât şi non-imunologice medicii trebuie să facă distincţia între alergia şi intoleranţa la alimente (cu mecanism alergic nedemonstrat sau improbabil).

Alimente care pot cauza reacţii adverse

Laptele de vacă este un important factor cauzal al simptomelor gastro-intestinale, cutanate şi respiratorii la copii. Reprezintă o cauză majoră a alergiei la copii, dar este rară la adult. Proteinele alergenice din lapte sunt termostabile, de aceea alergenicitatea se menţine şi după fierbere. Prezenţa anticorpilor IgE poate fi demonstrată în majoritatea pacienţilor cu sensibi-litate clinică la proteinele laptelui de vacă, dar în unele cazuri şi IgG poate fi responsabilă.

Oul de găină. Alergia la ou este importantă tot la copii. Alergenele majore sunt conţinute în albuş. Majoritatea proteinelor sunt termorezistente şi de aceea majoritatea pacienţilor reacţionează atât la oul crud cât şi la cel gătit.

Peştele conţine alergene potente, putând cauza în câteva minute de la ingestie urticarie, angioedem, simptome gastro-intestinale, astm şi anafilaxie. Diagnosticul este uşor, toate cazurile fiind IgE-mediate. Aproximativ 50% dintre bolnavi reacţionează la toate speciile de peşti.

Cerealele. Grâul, secara şi orzul pot fi reponsabile de reacţii alergice în care domină simptomele gastro-intestinale. Proteinele din făina de grâu pot cauza trei tipuri de afecţiuni: 1) alergie alimentară; 2) alergie respiratorie (astmul brutarului); şi 3) enteropatia glutemică (boala celiacă). Asocierea între acestea nu este o regulă.

Nucile, alunele sunt deasemenea alergene potente capabili să inducă reacţii anafilactice severe. Reacţia este usor de recunoscut după ingestia de alune prăjite, dar asociaţia este dificilă în cazul includerii în alte produse (prăjituri, napolitane, etc).

Soia este tot mai frecvent utilizată în alimentaţie. Reacţiile alergice pot fi inclusiv anafilactice.

Crustaceele şi moluştele sunt rar folosite în bucătăria autohtonă. Reacţiile provocate sunt preponderent de tip urticarie-angioedem şi rar anafilactice. Reacţia este IgE-mediată şi diagnosticul este pus de obicei de către pacient.

Fructele şi legumele. Simptomele alergiei la fructe şi legume proaspete se limitează la cavitatea bucală şi faringiană, probabil datorită digestiei enzimatice în tractul gastro-intestinal. Majoritatea acestor antigene sunt termolabile şi de aceea îşi pierd activitatea prin congelare, conservare şi gătit. Acest sindrom numit şi `sindrom de alergie orală` este frecvent la pacienţii alergici la polen din cauza reactivităţii încrucişate a alergenelor, care apare în diferite combinaţii.

Citricele cauzează frecvent roşeaţă tegumentară, cu localizare în special peribucală la copii cu dermatită atopică. De obicei, această reacţie nu este IgE-mediată.

Băuturile alcoolice precipită frecvent simptome la pacienţii cu afecţiuni digestive, cutanate şi respiratorii. Acestea conţin o serie de substanţe biologic active, coloranţi, conservanţi (de exemplu bioxid de sulf) şi uneori alergene.

Tartrazina este un colorant alimentar galben care a fost incriminat în apariţia urticariei şi angioedemului şi agravarea dermatitei atopice şi astmului. Această ipoteză nu a putut fi confirmată prin studii de provocare dublu-orb.

Sulfiţii sunt utilizaţi la scară industrială ca antioxidant şi conservant. Concentraţia lor poate fi ridicată în vinuri, sucuri de citrice şi salate. De aceea reacţiile apar frecvent în restaurante. La astmaticii majoritatea crizelor sunt provocate de cantităţi mari. Un număr mic de pacienţi reacţionează dramatic la doze mici, cu crize extrem de severe de astm sau anafilaxie.

Glutamatul de sodiu este un aditiv alimentar frecvent folosit pentru accentuarea gusturilor. Ingestia în cantitate mare poate provoca `sindromul de restaurant chinezesc` (cefalee, senzaţie de arsură faringiană, constricţie toracică şi greţuri). Unii astmatici reacţionează cu bronhoobstrucţie tardivă după ingestie (`astmul de restaurant chinzesc`).

Factori biologic activi. Deseori alimentele native conţin substanţe biologic active. Peştele cu carne brună conţine cantităţi mari de histamină liberă. Unele alimente eliberează histamina endogenă prin mecanism non-imunologic, ca de exemplu căpşunele, roşiile, portocalele. Alte amine vasoactive ca tiramina, feniletilamina, prezente în ciocolată, vinul roşu, brânzeturile fermentate, pot cauza cefalee şi urticarie.

Manifestările hipersensibilităţii la alimente

Hipersensibilitatea la alimente implică tipic mai multe organe. Simptomele digestive sunt prezente în majoritatea cazuri-lor, cele cutanate sunt frecvente, iar cele respiratorii rare.

Incidenţa şi evoluţia naturală. 6-8% din copii acuză simptome legate de ingestia de lapte de vacă, dar studiile de provocare controlată estimează hipersensibilitatea doar în 2%. Reacţiile adverse la alimente sunt estimate la aproximativ 10% dintre copii astmatici şi 30% cu dermatită atopică. Frecvenţa scade considerabil cu vârsta, reacţiile la alimente fiind rare la adulţi.

Alergia la laptele de vacă debutează în copilărie, iar cea la fructe în adolescenţă. Hipersensiblitatea la anumite alimente dispare de obicei cu timpul, în special cea la laptele de vacă (90% la vârsta de 3 ani), soia (90% la 5 ani) şi ouă (50% la 5 ani). La altele, ca de exemplu peşte, crustacee, nuci, alergia persistă.

Anafilaxia. Aproape orice aliment poate cauza anafilaxie, dar cel mai frecvent semnalate sunt laptele, ouăle, nucile şi soia la copii, nucile, crustaceele, peştele şi sulfiţii la adulţi. Frecvent, alergenul este un `aditiv ascuns`. În puţine cazuri, anafilaxia apare numai dacă ingestia alergenului respectiv este urmată de efort intens, cu debut exploziv în câteva minute sau la 1-2 ore.

Simptome gastro-intestinale. Laptele de vacă este de departe cauza cea mai frecventă a simptomele gastro-intestinale. Acestea se pot manifesta după ce copilul este trecut de la laptele matern la cel de vacă. Simptomul dominant este vărsătura, urmat de crampe abdominale, diaree şi plâns (`colic`). Vărsăturile repetitive şi diareea pot duce la stagnare ponderală şi chiar malabsorbţie.

Dermatita atopică. Deşi 30% dintre copiii cu dermatită atopică au teste cutanate pozitive şi/sau prezintă reacţii adverse la unele ingrediente (prurit, rush şi urticarie), alimentele nu consti­tuie cauza acestora.

Urticaria şi angioedemul. Alergia alimentară este o cauză frecventă a urticariei şi angioedemului acut, dar este extrem de rară în cazurile cronice.

Astmul şi rinita. Unii copii pot prezenta simptome bronşice cronice la ingestia zilnică a unor alimente alergizante, dar astmul cronic este foarte rar indus la adulţi de către acestea. Alergia şi intoleranţa la alimente nu provoacă aproape niciodată rinită izolată.

Diagnostic

În primul rând trebuie excluse alte cauze de dureri abdominale, vărsături, diaree, urticarie etc., dar probleme realmente dificile ridică diferenţierea de celelalte reacţii adverse induse de alimente: deficit enzimatic (boala celiacă, galactozemie, intoleranţa la lactoză), efectele farmacologice (amine presoare din brânzeturi fermentate şi peşte afumat, xantine din cafea, ceai, cacao sau eliberarea nespecifică de histamină de către alcool, ciocolată, citrice, moluşte), reacţiile toxice induse de alimente datorită conţinutului în cianide, solanină, aflatoxină etc. Aproape la fel de dificil de exclus sunt reacţiile psihosomatice la alimente.

În al doilea rând trebuie urmat un plan diagnostic strict:

1)     Anamneza (relaţie strânsă între ingestia unui aliment sau aditiv şi apariţia simptomelor)

2)     Simptomele (de tip clasic atopic imediat, cel mai frecvent implicând două sau mai multe organe)

3)     Teste alergologice (cutanat prick sau RAST)

4)     Regim dietetic (simptomele dispar sau se reduc semni­ficativ după un regim individualizat)

5)     Provocare (simptomatologia iniţială reapare după rein­troducerea alimentului incriminat; este preferat ca un test iniţial deschis să fie confirmat de un test dublu-orb)

Indicaţia testării. Testarea prin dietă a hipersensibilităţii la alimente necesită mult timp şi răbdare. În cazurile în care nu există o suspiciune fermă diagnosticul va fi dificil şi testul diagnostic va fi de regulă negativ.

Testarea poate fi relevantă la copiii cu simptome gastro-intestinale semnificative şi în suspiciunile de hipersensibilitate la laptele de vacă la unii copii cu dermatită atopică şi astm cronic.

Unii adulţi prezentând simptome atipice, dar cu ideea fermă că sunt alergici la alimente, vin la medic pentru a-şi confirma propriile opinii. Tentativele de a obiectiviza aceste `alergii alimentare` sunt sortite eşecului, de aceea testarea acestor subiecţi nu este încurajată.

Anticorpii IgE. În pricipiu, testul cutanat prick şi RAST dau rezultate identice. Utilitatea testului (adică predictibilitatea sa pozitivă şi negativă) depinde de tipul de alergen. De exemplu, pentru peşte corelaţia dintre un test pozitiv şi simptomatologie este de aproape 100%. Pentru alte alergene un test pozitiv poate fi lipsit de relevanţă clinică. De aceea, trebuie reţinut că, utilitatea testele alergologice în hipersensibilitatea la alimente este limitată.

Unele alergene din extractele comerciale pot fi inactivate. De aceea este recomandată completarea sau înlocuirea acestora cu alimente proaspete. Este uşor de efectuat dintr-o picătură de lapte, albuş de ou sau suc de mere prin imersia şi înţeparea cu aceeaşi lanţetă (test numit prick-prick).

Dieta în scop diagnostic se efectuează timp de 2 săptămâni cu înregistrarea simptomelor pe lângă o alimentaţie variată. Dacă pacientul acuză simptome semnificative pe această perioadă, se exclude timp de alte 2 săptămâni alimentul suspectat. Dacă simptomele se ameliorează semnificativ se trece la provocarea cu acesta. Provocarea deschisă este suficientă la copii. La adulţi, dacă provocarea este negativă alimentul nu se mai testează, dar dacă este pozitivă este necesară provocarea dublu-orb, care reprezintă `etalonul de aur` în alergia la alimente. A fost demonstrat convingător că, la copiii mari şi adulţi, 50% dintre provocările deschise cu alimente nu se confirmă prin provocare dublu-orb controlat cu placebo. Aceasta este cea mai convingătoare probă diagnostică în alergia şi intoleranţa la alimente. Testul dublu-orb necesită timp şi nu se pretează din motive de securitate în suspiciunea de anafilaxie la alimente. Evaluarea se bazează pe apariţia simptomelor şi eventual a semnelor obiective în primele 2 ore de la administrare.

Experienţa bazată pe provocare dublu-orb a demonstrat că alimentele care cauzează 90% din reacţii sunt de fapt reduse la o listă scurtă: lapte, ouă, nuci, soia, grâu, peşte şi crustacee.

Tratamentul

Regimul dietetic. Diagnosticul trebuie să fie cât mai sigur, aderenţa la regimul de eliminare fiind dificilă. Pacientul trebuie informat pe larg de către un dietetician.

Alergenele şi aditivii `ascunşi` în alimente pot fi evitate prin prepararea mâncării acasă din alimente proaspete. Este recomandată evitarea meselor la restaurant şi a preparatelor de fabrică.

Stricteţea regimului trebuie cântărită în raport cu gradul de sensibilizare al pacientului şi severitatea simptomelor. Pacienţii cu simptome grave trebuie să respecte cu stricteţe regimul. În cazul unor mese cu compoziţie nesigură ei sunt sfătuiţi să mestece o cantitate mică şi să o menţină în gură pentru câteva minute. În cazul apariţiei pruritului oral, testul este considerat pozitiv.

Formulele hidrolizate hipoalergenice, recomandate copiilor cu alergie la laptele de vacă, sunt scumpe. Interdicţia laptelui trebuie periodic verificată, mai ales în primul an de viaţă cunoscut fiind natura trecătoare a reacţiilor adverse la copii. Din cauza riscului de malnutriţie este recomandată eliminarea unui număr restrâns de alimente pentru un timp cât mai scurt posibil.

Tratamentul medicamentos. Pacienţii cu anafilaxie alimentară trebuie să aibă la îndemână adrenalină autoinjectabilă. Antihistaminicele sunt eficiente în alergia orală, prurit şi urticarie.

15.      Dermatita  atopică

Caracterizare

Dermatita atopică (DA) este o afecţiune cutanată cronică frecventă care apare la copii şi tineri cu antecedente familiale atopice semnificative. Se manifestă prin scăderea marcată a pragului pentru prurit şi uscăciunea excesivă a pielii.

Pacienţii cu DA prezintă frecvent teste cutanate pozitive, rinită alergică şi astm. La adulţi, are tendinţa la cronicizare.

Incidenţa este estimată în jur de 1-3% şi a crescut conside­rabil în ultimele decenii din motive necunoscute. Debutează în 90% din cazuri până la vârsta de 3 ani. Simptomele se ameliorează sau dispar în 80% din cazuri până la pubertate. Grupele de băieţi şi fete sunt afectate în egală măsură.

Patogenia. În DA au fost sugerate multe conexiuni cauzale, dar nici una nu îi explică în totalitate patogenia. Pacienţii cu DA au de regulă IgE specifice la antigene de mediu, demonstrate prin teste cutanate pozitive şi IgE `fără sens`, adică fără specificitate. Astfel, IgE totală prezintă valori ridicate, dar DA nu este o boală alergică adevărată, reacţia antigen-anticorp nefiind cauza majoră a simptomelor.

Nu a fost identificat un marker genetic HLA, de aceea majoritatea specialiştilor cred că DA este o afecţiune poligenică ereditară care necesită intervenţia unor factori de mediu pentru expresia genetică.

Forme clinice

Pruritul este simptomul cardinal, dar nu este mediat de histamină. Modificările cutanate induse constau din leziuni papulare, papuloveziculare de 1-2 mm diametru, piele îngroşată, urmate de lichenificare, hiperpigmentare şi fisurare tegumen­tară. Nici una din modificările cutanate nu este patognomonică. Leziunile evoluează în cerc vicios.

Sunt descrise 3 stadii ale DA: 1) infantilă; 2) a copilăriei; şi 3) a adultului.

DA infantilă debutează de obicei la vârsta de 4-6 luni şi este caracterizată de erupţii eritematoase, papuloveziculare pe faţă şi scalp. Leziunile pot fi plate, solzoase sau umede. Forma infantilă are tendinţa de ameliorare progresivă, dispărând adesea la vârsta de 3-5 ani.

Forma copilăriei debutează în perioada 3-6 ani, fiind carac­terizată de papule pruriginoase la nivelul plicilor de flexiune ale braţelor şi membrelor inferioare, piele uscată şi lichenificare. De asemenea, pielea periorală poate fi pruriginoasă. Uneori, remisia spontană are loc înainte de pubertate, dar poate continua prin forma adultului.

Forma adultului prezintă frecvent papule exprimate şi lichenificare. Pe lângă leziunile flexurale se adaugă afectarea gâtului şi capului.

Examinări de laborator

Nici examinările de laborator nu sunt patognomonice în DA. Nivelele IgE tind să crească în perioadele de exacerbare, dar nu sunt corelate direct proporţional cu extinderea sau severitatea bolii. Pacienţii cu DA au o imunitate mediată celular modificată, cu o susceptibilitate crescută la infecţii fungice şi virale. Se consideră că aceasta se datorează unui defect al funcţiei limfocitelor T. După tratament raportul limfocitar Th/Ts se ameliorează. Eozinofilia este frecventă, dar nivelul complemen­tului este de obicei normal.

Diagnosticul diferenţial

Diagnosticul diferenţial al formei infantile include histioci­toza X, sindromul Wiskott-Aldrich, dermatita seboreică cronică, fenilcetonuria, agamaglobulinemia Bruton, psoriazisul şi scabia. Erupţiile medicamentoase fixe şi dermatita de contact se exclud în funcţie de vârstă.

Complicaţiile

Complicaţiile cele mai frecvente ale DA sunt infecţiile cutanate în special cu Stafylococcus aureus şi Herpes simplex, iar mai rar otita externă, cataracta, dezlipirea de retină.

Tratament

DA nu are tratament curativ.

Tratamentul începe de obicei prin identificare şi evitarea factorilor care pot exacerba boala. Lâna şi mătasea irită pielea acestor pacienţi, în timp ce bumbacul este de obicei bine tolerat. Bolnavii cu DA preferă clima uscată cu o temperatură potrivită. Temperaturile mai scăzute reduc pruritul. Sunt recomandate îmbăierea de scurtă durată, cu evitarea săpunurilor iritante. Este necesară lubrefierea zilnică a pielii cu cu lanolină sau alte unguente pentru a diminua pruritul şi fisurarea pielii.

Tratamentul local al DA constă din creme cu corticosteroizi, dar aplicarea acestora în cantitate mare determină supresie suprarenală prin absorbţia lor crescută. Se începe cu un preparat cu potenţă ridicată, iar după obţinerea controlului se trece pe un preparat mai puţin potent, acestea din urmă având efecte secundare mai reduse. Utilizarea îndelungată a corticoterapiei locale, în special sub formă fluoruată, poate provoca atrofie epidermică, teleangiectazii, purpură, hipertricoză locală şi striuri.

Majoritatea părinţilor au tendinţa la a subdoza corticoizii locali. Trebuie explicat că un tratament echilibrat previne lichenificarea cutanată.

Preparatele locale cu antibiotice şi antihistaminice sunt de evitat, pentru prevenirea sensibilizării locale, dar este recoman­dată administrarea lor pe cale generală.

Regimul dietetic poate fi de oarecare utilitate la unii copiii sub vârsta de 2 ani, dar nu şi la adult.

Aceşti pacienţi nu beneficiază de pe urma imunoterapiei specifice cu alergen.

O subcategorie de bolnavi prezintă o DA extrem de severă, care duce la desfigurare cu tulburări de personalitate consecu­tive, la care corticoterapia locală extensivă nu controlează leziunile. Aceştia necesită corticoterapie sistemică. In cazul curelor prelungite se recomandă dozele minim active, administrate în zile alterantive. Aceste forme au fost denumite maligne, nu atât din cauza fatalităţii, cât din cauza alterării calităţii vieţii.

16.      Dermatita de contact

Definiţie

Dermatita de contact (DC) este o reacţie cutanată inflama­torie cauzată de contactul extern cu o substanţă chimică. Inflamaţia poate fi indusă prin mecanism non-imunologic (iritativ), în majoritatea cazurilor, sau imunologic (de hipersen­sibilizare).

O formă specială o constituie dermatita de fotocontact, care implică activarea substanţei respective de către radiaţia solară.

DC reprezintă aproximativ 10% din totalul consultaţiilor dermatologice.

Fiziopatologie.

DC prin mecanism de hipersensibilizare reprezintă din punct de vedere imunologic şi clinic o reacţie imună mediată celular. Histologic este caracterizată prin inflamaţie cu acumulare de limfocite Th activate şi formarea de microvezicule în epiderm.

Antigenul poate fi demonstrat în 30% din cazuri prin teste epicutane patch. În restul cazurilor, inflamaţia este probabil produsă prin expunere cronică la iritanţi, care induc formarea şi eliberarea de citokine din celulele epidermice stimulate.

Prezentare clinică

DC este mai frecventă la femeile în vârstă între 20 şi 40 ani. Incidenţa este probabil în creştere. Frecvent DC este asociată bolnavilor cu dermatită atopică, deoarece aceştia şi cei cu piele uscată prezintă risc crescut pentru apariţia dermatitei iritative la nivelul mâinii.

Evoluţia este deseori cronică cu exacerbări. În faza acută pruritul este sever şi apar microvezicule epidermice. În faza cronică domină crustele şi uscăciunea pielii.

DC apare de obicei la mâini, mai ales interdigital şi pe faţa dorsală a degetelor. În aceste zone epidermul este subţire şi distanţa între exterior şi sistemul imun este mai mică. Leziunile pot să apară şi pe faţă, gât, gambă şi picior şi alte zone expuse la antigene şi/sau iritanţi.

DC profesională apare la indivizi cu expunere importantă la iritanţi cutanaţi. Tinerilor cu dermatită atopică manifestă sau în antecedente li se recomandă evitarea următoarele profesiuni: bucătari, coafori/frizeri, mecanici, brutari, laboranţi, din industriile de mobilă, a cărnii şi pescuitului.

Diagnostic.

Diagnosticul se bazează pe anamneză şi examenul clinic. Testul cutanat patch este necesar pentru depistarea eventualelor alergii. Cele mai frecvente 10 antigene sunt: nichel, tiomersal, parfumuri, cobalt, formaldehidă, balsam de Peru, colofoniu, isotiazolona, crom şi tiuramix.

Diagnosticul diferenţial

Eczema de la nivelul mâinilor nu este întotdeauna cauzată de un contactant chimic. Eczema endogenă (sau mai precis non-exogenă) este caracterizată de vezicule palmare care cuprind şi faţa palmară a degetelor. Se mai numeşte eczema veziculară a mâinilor, pompholyx şi eczemă dishidrotică. Recăderile apar la 2-8 săptămâni, chiar dacă se evită toţi iritanţii cutanaţi.

Destul de frecvent, aceşti pacienţi asociază o DC, eczema devenind o combinaţie de eczemă endogenă, alergie de contact şi dermatită iritativă. Aceste forme pot fi severe şi dura mai mulţi ani.

Tratamentul

Terapia DC vizează în primul rând evitarea contactelor cu alergene, respectiv iritanţi şi ungvente cu corticosteroizi topici, care sunt eficace. Steroizii potenţi trebuie aplicaţi o dată sau de două ori pe zi până erupţia veziculară retrocedează. Aceasta poate dura 1-3 săptămâni. Apoi se continuă cu steroizi intermediari. Folosirea zilnică a emolienţilor previne uscarea pielii.

17.      Pneumonita  de  hipersensibilizare

Definiţie

Pneumonita de hipersensibilizare sau alveolita alergică extrinsecă este o inflamaţie difuză granulomatoasă a parenchimu­lui pulmonar, declanşată de anumite substanţe prin mecanisme imunologice la un organism susceptibil, după expuneri repetate.

Etiologia

Substanţele inhalate sunt antigene (proteine) sau haptene (molecule cu reactivitate chimică ridicată care formează antigene în combinaţie cu proteine proprii ale organismului uman) fiind incluse în particule care pot să pătrundă până la nivel alveolar. Au fost identificate peste 50 de substanţe responsabile de un grup de afecţiuni cu denumiri diferite, dar cu aspect clinic similar.

-      Plămânul de fermier este cauzat de antigene din specii de Actinomycetes termofile (bacterii etichetate adesea ca fungi) prezente în fân.

-      Boala crescătorilor de porumbei are drept sursă proteine din excrementele de păsări.

-      Bagasoza, suberioza, boala preparatorilor de malţ, boala fabricanţilor de caşcaval, sunt alveolite extrinseci cauzate de fungi (Penicillium, Aspergyllus);

Anumite medicamente (de exemplu amiodarona, procar-bazina) pot să inducă îmbolnăviri asemănătoare pneumonitei de hipersensibilizare.

Patogenia

Se admite că, inflamaţia difuză (predominent mononucleară) la nivel alveolar, interstiţial şi bronşiolar terminal este declanşată de reacţii de hipersensibilitate prin complexe imune (tip III, Arthus) şi reacţii de hipersensibilitate de tip celular (tip IV). Nu există dovezi pentru implicarea reacţiilor imune de tip I şi II.

Date recente sugerează că reacţiile de tip III sunt răspun­zătoare de iniţierea bolii şi simptomatologia formei acute, în timp ce reacţiile de tip IV sunt implicate în perpetuarea inflamaţiei, formarea granuloamelor şi inducerea fibrozei interstiţiale, prezente în formele subacute şi cronice.

Forme clinice

Pneumonita de hipersensibilizare se prezintă sub trei forme clinice: 1) acută; 2) subacută; şi 3) cronică

Forma acută apare la 4-8 ore după o expunere de scurtă durată, dar intensă,. Se manifestă prin tuse, dispnee, polipnee, frisoane, febră, cefalee, mialgii, ca în pneumoniile virale sau cu Mycoplasma. Bolnavul devine asimptomatic în 12-24 ore, dar simptomele reapar la o nouă expunere.

Forma subacută apare după expuneri prelungite. Simp­tomele sunt nespecifice: tuse cronică, dispnee progresivă, anorexie cu scădere ponderală. Dacă diagnosticul întârzie şi expunerea continuă boala devine cronică.

Forma cronică reprezintă o fibroză pulmonară interstiţială ireversibilă, greu de diferenţiat de fibrozele pulmonare de altă etiologie.

Diagnosticul

Diagnosticul se bazează pe date clinice şi investigaţii paraclinice.

În ser se poate constata: VSH crescut, leucocitoză, eozinofilie, creşterea gamaglobulinelor, şi prezenţa anticorpilor antinucleari. IgE sunt în limite normale.

Examenul radiologic poate fi normal în forma acută sau relevă infiltrat pulmonar difuz. În forma cronică are aspect de fibroză difuză. Tomografia computerizată permite diferenţierea de sarcoidoză.

Testele funcţionale respiratorii pot fi modificate (scăderea capacităţii vitale şi de difuziune).

Testele imunologice pot demonstra prezenţa anticorpilor precipitanţi de tip IgG în ser (peste 90% din cazuri). Aceştia pot fi prezenţi şi la indivizii expuşi dar clinic sănătoşi (30-50%).

Testele cutanate sunt rar folosite, din cauza inaccesibilităţii unor preparate antigenice bine standardizate.

Examenul citologic al lavajului bronhoalveolar evidenţiază creşterea limfocitelor Ts CD8 faţă de limfocitele Th CD4, permiţând diferenţierea de sarcoidoză.

Testele de provocare şi biopsia pulmonară sunt rar utilizate în practica curentă.

Tratamentul

Diagnosticul precoce urmat de evicţie reprezintă măsura terapeutică cea mai eficientă. Aceasta include schimbarea procedeelor tehnologice, a locului de muncă, abandonarea hobby-ului dăunător etc.

În formele acute şi subacute, pe lângă oxigenoterapie şi medicaţie simptomatică, este indicat tratamentul cu corticosteroizi pe cale sistemică (Prednison 1 mg/kgc/zi 1-2 săptămâni). Corticoterapia nu este benefică în formele cronice. Răspunsul la bronhospasmolitice nu este satisfăcător în nici una dintre formele clinice.

18.      Aspergiloza  bronhopulmonară  alergică

Fungii din speciile Aspergillus pot afecta diferit aparatul respirator. Aspergilomul şi aspergiloza pulmonară invazivă sunt caracterizate prin prezenţa unor vegetaţii fungice în parenchimul pulmonar.

Definiţie

Aspergiloza bronhopulmonară alergică (ABPA) reprezintă o reacţie inflamatorie bronhopulmonară cronică recurentă declanşată prin mecanisme imunologice de antigene provenite din Aspergillus fumigatus. Acesta poate prolifera în bronşiile unor bolnavi cu astm sau fibroză chistică.

Patogenia

Mecanismele de inducere ale ABPA nu sunt bine elucidate. Prezenţa hipersensibilităţii şi a anticorpilor IgG specifici la antigenele de Aspergillus sugerează implicarea mecanismelor imunologice.

Manifestările clinice

ABPA se manifestă prin simptomatologia caracteristică astmului: dispnee, wheezing, tuse cu expectoraţie în cantitate mică.

Exacerbările survin mai ales în anotimpul rece, când se asociază şi modificări generale ca indispoziţie, inapetenţă,  cefalee, mialgii, subfebrilitate şi scădere ponderală. Sputa poate fi hemoptoică sau formată din dopuri de mucus de culoare verde închis sau brun. Rareori se poate constata prezenţa degetelor hipocratice.

Examinări paraclinice

Eozinofilia marcată (2-3000/ml) este frecvent întâlnită la pacienţii netrataţi cu corticosteroizi.

La examenul sputei este caracteristică prezenţa miceliilor de Aspergillus (poate fi cultivat) şi a eozinofilelor în dopurile de mucus.

Radiologic se pot pune în evidenţă iniţial infiltrate pulmonare tranzitorii, iar în stadii mai avansate bronşiectazii proximale sacciforme şi fibroză interstiţială. Modificările sunt prezente mai ales la nivelul lobilor superiori.

Testele funcţionale pulmonare pot fi modificate: scăderea capacităţii vitale forţate, a capacităţii de difuziune şi a VEMS. Provocarea bronşică cu antigene specifice este rar folosită din cauza reacţiei astmatice tardive greu controlabilă medicamentos.

Modificările imunologice sunt caracteristice.

Testele cutanate la antigene de Aspergillus, atât imediate cât şi tardive, sunt pozitive la toţi bolnavii în perioadele de exacerbare a bolii şi scade în timpul remisiilor şi la tratament cu corticosteroizi.

IgE specifice la antigenele de Aspergillus sunt mult mai sensibile în monitorizarea activităţii bolii.

Anticorpii precipitanţi de tip IgG sunt prezenţi în ser, dar nivelul acestora nu se corelează direct proporţional cu activitatea bolii.

Evoluţie

Boala prezintă 5 stadii clinice: 1) stadiul acut; 2) de remisie; 3) de exacerbare; 4) de astm corticodependent, şi 5) de fibroză pulmonară.

Diagnosticul

Criteriile de diagnostic ale ABPA sunt: astm bronşic, infiltrate pulmonare prezente sau în antecedente, teste cutanate pozitive pentru Aspergillus, IgE serice totale crescute, prezenţa în ser a anticorpilor precipitanţi antiaspergillus, eozinofilie sanguină, nivel seric al IgE şi IgG antiaspergillus mai ridicat decât la pacienţii cu astm, bronşiectazie proximală.

Tratament

Singurul tratament eficace în frânarea evoluţiei bolii îl reprezintă corticoterapia sistemică de lungă durată: prednison 0,5 mg/kgc, continuat 3 luni după dispariţia modificărilor radiologice din stadiul acut.

Tratamentul cu bronhospasmolitice, corticosteroizi topici etc. poate fi util, dar numai pentru controlul simptomelor astmatice. Medicaţia antifungică nu s-a dovedit a fi eficientă.

Recomandări  bibliografice

1.         Alberts MW. Hypersensivity pneumonitis and eozinofilic pneumonia syndromes. Pulmonary Board Review, American College of Chest Physicians, 257, 1994.

2.         Anderson JA. Allergic reactions to drugs and biological agents. JAMA, 268:20, 2845, 1992.

3.         Apter A, Evans R. Food Allergy. Allergy Proc, 14:140-146, 1993.

4.         Apter A, Greenberger PA. Allergic bronchopulmon

5.         ary aspergillosis. Allergy Proc 14:2, 127, 1993.

6.         Bernstein J, Zeiss CR, Sonenthal KR, Paterson R. Atopic dermatitis. Alergy Proc, 14:2, 129-130, 1993.

7.         Bernstein JA. Nonimunologic adverse drug reactions. Postgrad Med, 98:1, 120, 1995.

8.         Bousquet JB, Michel FB. In vivo methods for study of allergy. In: Allergy. Principles and practice. Middleton E.et al. Eds, Mosby Co., 573, 1993.

9.         Friedlaender MH. Immunologic aspects of diseases of the eye. JAMA, 268:20, 2869, 1992.

10.      Global Strategy for Asthma Management and Prevention. NHLBI/WHO Workshop Report. Publ. Nr. 95-3659, 1995.

11.      Holgate ST , Church MK. Allergy. Gower Med Publ, London-New York, 1, 1993.

12.      Horan RF, Schneider LC, Sheffer AL. Allergic skin disorders and mastocytosis. JAMA, 268:20, 2858, 1992.

13.      International consensus report on diagnosis and treatment of bronchial asthma. Bethesda, 1992.

14.      International Consensus Report on the Diagnosis and Management of Rhinitis, Allergy, 10, 49, 1994.

15.      Lawlor Jr GJ, Fischer TJ, Adelman DC. Manual of Allergy and Immunology, Little, Brown and Co, Boston/New York/Toronto/London, 1995.

16.      Miller TP, Zeiss CR. Urticaria and angioedema. Allergy Proc, 14:2, 129-130, 1993.

17.      Mygind N, Dahl R, Pedersen S, Thestrup-Pedersen K. Instant Allergy . Blackwell Sci Publ, Oxford-London-Edinburgh-Boston-Palo Alto-Melbourne, 439, 1986.

18.      Mygind N. Essential allergy. Blackwell Sci Publ, Oxford-London-Edinburgh-Boston-Palo Alto-Melbourne, 439, 1986.

19.      Sonenthal KR, Shaughnessy MA. An overview of allergens. Allergy Proc 14:2, 106-107, 1993.

20.      Stoenescu M. Manifestările clinice ale alergiei alimentare la copil. Infomedica, 17, 180-185, 1995.

21.      Stoloff R, Harris K, Grammer L, Patterson R. In vitro tests for allergy and immunology. Allergy Proc 14, 2, 114-115, 1993.

22.      Yunginger JW. Anaphylaxis. Ann Allergy, 69:87, 1992.

Am gasit acest document intr-un share, in speranta ca este cuiva de ajutor am postat tot cursul.