PSIHOZA MANIACO-DEPRESIVĂ

PSIHOZA MANIACO-DEPRESIVĂ

    Patogenia PMD

PMD este considerată ca fiind cea mai tipică boală endogenă psihiatrică(boală determinată de factori intrinseci,interni),rolul factorilor externi fiind doar marginal,în declanşarea sau agravarea acceselor.

În cadrul studiului factorilor endogeni se studiază în mod preponderent importanţa factorilor constituţionali şi genetici şi importanţa aspectelor biochimice.

Importanţa factorilor constituţionali şi genetici

Vârsta medie la care apare primul acces ar fi între 35-4o de ani,dar o proporţie importantă de îmbolnăviri apare şi înainte de 20 de ani şi după 50 de ani.

Sexul.Boala este mai frecventă la femei,dar în lucrări mai recente diferenţa nu mai este aşa de pregnantă (Bleurer 70% la femei,Noyes 2 femei la un bărbat,dar mulţi consideră că proporţia femei/bărbaţi ar reprezenta proporţia celor două sexe în populaţia generală.

Rolul constituţiei,a biotipului,în care se încadrează dispoziţia afectivă,temperamentul,aspectul morfologic,particularităţi humorale şi psihice.

Creatorul teoriei constituţionaliste în psihiatrie este considerat a fi Kretschmer şi care considera tipul picnic ca favorizând PMD.

Tipul picnic constă în indivizi cu statură mică,cu aspect îndesat,bondoc,sinton din punct de vedere psihic.Această constituţie ar fi în 64% din cazurile clinice.Alţii descriu la pacienţii depresivi o constituţie astenică,în timp ce tipul picnic ar apare mai frecvent la formele bipolare.

Rolul factorulor genetici.Ideea s-a acreditat uşor pe baza observaţiilor incidenţei mai frecvente a bolii în familiile bolnavilor.PMD ar fi de 25 de ori mai frecvent la fraţii bolnavilor decât în cadrul populaţiei generale.

Primele lucrări apar în 1910,când Voght,pe baze statistice afirmă o transmitere recesivă.

Acreditarea definitivă a originii ereditare a PMD vine odată cu lucrările lui Kallmann asupra familiilor bolnavilor de PMD şi studiul asupra gemenilor.

Se urmăresc în dovedirea factorului genetic câteva proibleme:

a.Studiul incidenţei îmbolnăvirilor la colaterali.Există mari variaţii.Kallman vorbeşte de un risc de 23%,Slater de 15%.Se respinge ideia unei asocieri genetice a PMD cu schizofrenia şi oligofrenia.

Depresia endogenă s-ar manifesta la colaterali cu o frecvenţă de 15%,mai atinse fiind fetele a căror mamă este bolnavă(25%).

b.Studiul unor arbori genealogici,studii mai rare astăzi şi care tind a face legătura dintre PMD şi alte boili a căror gene se află pe cromozomul X (daltonismul,unele anomalii sanghine) de unde se trage concluzia că gena ipotetică din PMD ar putea fi pe cromozomul X.

c.Studiul gemenilor monozigoţi şi dizigoţi,a fost al doilea mare argument al geneticienilor.Dacă în populaţia generală frecvenţe bolii apare între 0,4-1,6%,pe gemeni concordanţa apare de 25% pentru heterozigoţi şi de 100% pe monozigoţi,cifră ameliorată ulterior la valori de 97% şi chiar de 75%,dar oricum semnificativă.

Făcând o revistă a datelor de literatură Kringlen arată că la monozigoţi concordanţa ar oscila între 3-9%,iar la dizigoţi între 0 şi 38% (cifrele medii ar fi de 62% pentru monozigoţi şi de 16% pentru dizigoţi) ceea ce este semnificativ.

             d.Principalele teorii genetice

Diferitele studii mai vechi şi mai noi au condus la elaborarea unor modele genetice care să poată explica PMD.

Nu există probe certe nici pentru transmiterea dominantă şi nici pentru cea recesivă,iar transmiterea legată de sex este şi mai greu de dovedit.

Concordanţa mai mare la gemenii monozigoţi ar dovedi o penetranţă mai mare a genei.Este totuşi probabil ca una din gene să se afle pe cromozomul X.

Se pune întrebarea,câte gene participă şi ce reprezintă ele.Slater arată ca răspuns la prima problemă ,că atât în formele ciclice cât şi în cele depresive unipolare originea parentală bilaterală este de 2 ori mai frecventă decât originea parentală unilaterală,ceea ce presupune existenţa a două gene dominante şi eliminându-se teoria unigenetică dominantă.În acest fel transmiterea s-ar face unilateral,recesiv sau comportând un număr mare de gene.

O altă teorie consideră modelul genetic ca o genă situată pe cromozomul X şi alta dominantă autosomală (cele 2 gene fiind neapărat necesare).

S-a emis şi alte ipoteze:

-Ipoteza unei gene autosomale unice,dominante,cu expresivitate slabă.

-Teorii multigenetice,psihoza fiind o variabilă nefavorabilă extremă în care se acumulează numeroase gene patologice.

-O altă teorie arată că gena specifică ipotetică duce la apariţia bolii numai dacă s-ar combina cu genele multifactoriale care determină caracterul cicloid.

-Majoritatea ipotezelor găsesc transmiterea dominantă ca fiind cel mai frecvent prezentă,purtătorii de genă devenind psihotici în proporţie redusă,graţie influenţei factorilor de mediu.

-Majoritatea autorilor consideră modul de transmitere poligenic şi complex,ceea ce se moşteneşte fiind doar o tendinţă crescută la depresie,dar boala nu ar apare fără intervenţia factorilor de mediu.

În concluzie,modelul genetic de transmitere în PMD rămâne controversat cu explicaţii nedovedite privind o genă dominantă cu penetraţie incompletă,2 gene dominante autosomale sau una pe cromozomul X şi în fine ereditatea multigenică.Se remarcă chiar în cadrul explicaţiilor genetice implicarea factorilor de mediu.

            Rolul factorilor de mediu

   Însăşi Kraepelin observase că în unele cazuri accesul maniacal apărea primăvara iar cel depresiv toamna.

Factorii psihotraumatizanţi pot influenţa conţinutul depresiv.Numeroase debuturi ale bolii apar după diferite boli somatice.

Jung apreciază provocarea exogenă la 5-10% din cazuri,în timp ce provocarea psihogenă ar apare la 7,3% la bărbaţi şi 9,5% la femei.În recăderi rolul factorilor exogeni ar ocupa o pondere de 23%.

Bogăţia cauzelor exogene este mai mare în depresii.Totuşi s-a descris şi o “manie a doliului”,acces maniacal survenit după decese în familie.

Numeroşi autori consideră factorii exogeni ca având doar un rol declanşator.

             Aspecte biochimice

În discutarea aspectelor biochimice,o schematizare didactică a problemei impune necesitatea de a ne ocipa de trei categorii de modificări:

1.Studiul implicării modificărilor endocrine;

2.Studiul implicării diferitelor anormalităţi în distribuirea electroliţilor;

3.Importanţa aminelor biogene;

Importanţa modificărilor endocrine

Principalul factor endocrin pus în evidenţă în mod constant în psihozele afective îl constituie creşterea activităţii adrenocorticale,deşi o legătură etiologică directă este discutabilă.Se ştie că depresia este constantă în sindromul Cushing,se cunosc modificările afective premenstruale,cele legate de metodele contraceptive.La depresivi producerea corticosteroizilor este crescută,mai ales în formele agitate dar nu şi în formele apatice (ar fi legate de hiperactivitate).De asemenea,subliniază Lempière în 1980 în depresie nu există inhibiţia nocturnă a secreţiei suprarenale.Totuşi aceste tulburări ar ţine mai mult de anxietate decât de depresie.

S-a incriminat o tulburare funcţională a centrului secreţiei ACTH datorată unei hiperactivităţi hipotalamice.S-ar reduce astfel sensibilitatea receptorilor la creşterea secreţiei suprarenale,modificându-se astfel autoreglarea.

În corticoterapie s-a observat la început o stare de bună dispoziţie,sociabilitate crescută,logoree,pentru ca mai apoi să apară o stare hipomaniacală (ulterior chiar manii sau melancolii).La depresivii unipolari s-a observat de asemenea o creştere anormală a secreţiei hormonului somatotrop,ca răspuns la hipoglicemia produsă de insulină.Acest răspuns ar fi mediat de catecolamine.Deficienţele în funcţionarea tiroidei pot duce,de asemenea la depresii.Mixedemul este însoţit constant de depresie.În fine Parhon a emis ipoteza că PMD ar fi de origine tiroidiană,practicând la bolnavii cu PMD tiroidectomia.

2Anomalii privind repartiţia electroliţilor

O serie de date etiologice se pot deduce din studiul metabolismului electroliţilor.S-a atribuit un rol important fugii de Ca++ din membrana celulară care ar favoriza micropolarizarea.Davidson găseşte o disfuncţie a sistemelor subcorticale în cazul depresiei cu creşterea cantităţii de Ca,glucoză,lipide.Importanţa iodului a fost de asemenea  cercetată de către Constanţa Ştefănescu-Parhon.Hoff araă legătura dintre accesele depresive şi acidoză şi cele euforice şi alcaloză.

Numeroase cercetări se referă la creşterea în depresie a Na intracelular şi modificări determinate de permiabilitatea membranei.S-a dovedit că Na creşte ăîn depresii cu 50% (probabil Na intracelular) şi de 20% în manie.Se constată concomitent o scădere a K intracelular.Faptul că litiu este folosit în tratamentul şi prevenirea psihozelor afective este pentru că se prezumă că litiu este chimic apropiat de Na şi K şi,în consecinţă,se poate interfera cu funcţiile sale.Tulburările principale ar consta în repartiţia Na extracelular şi intracelular,cu o creştere a Na rezidual în accesul depresiv şi o creşteree şi mai mare în faza maniacală.Litiul,în afara interferenţei cu metabolismul monoaminelor,antrenează şi o scădere a sodiului rezidual şi o creştere a Na intracelular,cu creşterea lichidulkui extracelular.Litiu creşte posibilitatea de refacere a aminelor şi scade cantitatea corespunzător la nivelul sinapsei.

Situaţia altor electroloţi nu este clară.

3.Rolul aminelor biogene

Kraepelin considera PMD ca pe o boală de origine toxică,motiv pentru care,ulterior, multe cercetări s-au orientat spre a pune în evidenţă diferitele alterări metabolice şi,legat de ele o anumită patologie cerebrală.S-au incriminat intoxicaţiile de origine hepatică,renală,importanţa a numeroase substanţe (alcool,acid nicotinic).

În 1959 Everett şi Toman emit o ipoteză,neverificată,privind importanţa catecolaminelor şi serotoninei în depresie,după care timp de peste 2 decenii se vor face cercetări asidui privind biochimia creierului în psihozele afective,

În 1965 se formulează mai clar teoria privind rolul aminelor în metabolismul anumitor amine cerebrale,acestea devenind deficitare în anumite zone ale creierului şi cucând la alterarea procesului de transmitere chiar în regiunile legate de fiziologia afectivităţii (sistemul limbic şi mai ales hipotalamusul).

Ar fi vorba,deci de o lipsă relativă a unor amine transmiţătoare sau de o descreştere a sensibilităţii receptorilor la nivelul unor sinapse din s.n.c.În manie,din contra,ar exista un exces de  neurotransmiţători sau de o creştere a sensibilităţii receptorilor.

În acest cadru s-au incriminat mai întâi noradrenalina şi serotonina.S-a spus că acetil-colina ar juca şi ea o parte de rol,vorbindu-se de lipsa proporţionalităţii între sistemul colinergic şi catecolaminergic.

Teoria a făcut posibilă apariţia a numeroase droguri antidepresive,care ar putea prin diferite mecanisme să determine creşterea aminelor cerebrale şi restabilirea neurotransmiterii,ducând prin aceasta la dispariţia depresiei.

Aminele biogene mai mult studiate sunt în număr de trei şi prezenţa lor a fost dovedită,în mod cert,în creier.Este vorba de noradrenalină,dopamină şi serotonină.primele două sunt catecolamine iar serotonina este o indolamină.Toate derivă din precursori aminoacizi (catecolaminele din tirozină iar serotonina din triptofan).

Ipoteza aminelor are deci o formulare destul de simplă.Ca neurotransmiţători,dacă concentraţia dintr-.un anumit loc a s.n.c. scade,rezultatul este depresia,dacă creşte depresia dispare.Alteori este vorba de o descreştere a receptorilor postsinaptici.În stările maniacale s-a găsit o creştere a concentraţiei de monoamine.

Totuşi trebuie ţinut cont că sistemul nervos uman este inaccesibil la o analiză chimică directă,motiv pentru care este greu a se investiga şi a se obţine probe pentru o evaluare corectă a ipotezei aminelor.

Să vedem mai întâi câteva date cunoscute privind aceste amine.Aminele sunt sintetizate din precursori,în neuronul presinaptic şi sunt stocate sub formă inactivă în vezicole sau în afara lor în neuron.În timpul trecerii influxului nervos ele sunt eliberate în fanta sinaptică,mergând în zona receptorilor neuronali postsinaptici.Ea poate însă fi inhibată de către monoaminoxidază (MAO) care se află în mitocondrii.

Dintre substanţele cu rol transmiţător doar acetil-colina a fost sigur,pe baze indubitabile implicată ca transmiţător în s.n.c.,situaţia celorlalte amine fiind ipotetică.Totuşi se cunosc o serie de date experimentale şi despre acestea şi pe care le vom prezenta sumar în continuare:

Rolul serotoninei

Ipoteza deficitului de serotonină se bazează poe:

1.Constatarea că era scăzută la indivizii depresivi,care s-au sinucis;

2.Constatarea că în l.c.r. la depresivi,metaboliţii serotoninei scad şi cresc apoi,după ce depresia se ameliorează;

3.Constatarea activităţii antidepresive a precursorilor serotoninei (triptofanului);

               Rolul catecolaminelor

Metabolismul aminelor catecolice se intensifică în manie şi se reduce în depresie,deşi este greu de spus dacă aceste modificări sunt de origine centrală sau periferică.

Excreţia metaboliţilor noradrenergici este diminuată în depresii şi crescută intens în manii.Levo-dopa,precursorul catecolaminelor poate la bolnavii bipolari să inverseze depresia în manie.La depresivi  ea este fără efect iar depresia agitată este agravată.Butirofenonele,fenotiazinele blocând receptorii catecolaminici au după cum se ştie acţiune antimaniacală.

Aşa cum am arătat concepţia privind aminele a grăbit introducerea antidepresivelor şi a sărurilor de litiu în tratamentul psihozelor afective.Este foarte dificil de rezumat multitudinea de cercetări din acest domeniu,mai ales că rolul aminelor în transmiterea neuronală din motivele invocate mai sus este încă prost precizată.

Acţiunea drogurilor antidepresive poate acţiona la diferitele nivele ale metabolismului monoaminelor,după cum urmează:

1.La nivelul sintezei:se ştie că precursorii chimici amintiţi sunt luaţi din alimente,transformaţi intracelular şi apoi transportaţi spre axon şi sinapsă;

2.La nivelul stocajului:transmiţătorii sunt stocaţi aşa cum am mai arătat în anumite vezicole şi în afara lor,de asemenea la nivelul sinapsei;

3.La nivelul mobilizării lor:când nervul este excitat vezicolele se sparg în spaţiul subsinaptic;

4.La nivelul interacţiunii cu receptorul,scăzând sau crescând sensibilitatea la neurotransmiţător;

5.La nivelul inactivării:în unele sinapse,neurotransmiţătorul este inactivat în spaţiun sinaptic,în altele este retransmis în sinapsă;

6.La nivelul procesului de degradare metabolică a neurotransmiţătorului;

Medicamentele vor putea acţiona la unul sau la mai multe din aceste nivele,rezultatul fiind creşterea aminelor.

Referindu-se la cercetările din acest domeniu,Coleman şi Broen (1972) subliniază principiile modelului de cercetare biochimică privind modul de acţiune a drogurilor,care trebuie să se bazeze pe următoarele:

1.Agenţii terapeutici (EŞ,litiu,antidepresive) influenţează diferite amine;

2.Faptul că aminele biogene (noradrenalina,dopamina,serotonina) servesc ca neurotransmiţători;

3.Faptul că agenţii terapeutici alterează metabolismul aminelor biogene şi dinamica lor,într-o direcţie corectivă,o patologie biochimică existând în fiecare psihoză afectivă;

Bazat pe aceste lucruri s-a încercat elucidarea acţiunii a numeroase substanţe medicamentoase.Se ştie că observarea afectului deprimogen al reserpinei a stimulat în mare parte cercetarea privind aminele cerebrale.Astfel reserpina duce la scăderea aminelor creierului,determinând,prin aceasta,în unele cazuri o depresie severă.Reserpina induce depresia deci,prin pierderea aminelor cerebrale şi golirea vezicolelor de stocaj şi accelerând totodată distrugerea aminelor prin MAO.

Medicamentele antidepresive IMAO inhibă distrugerea intracelulară a aminelor libere,cu creşterea aminelor intracelulare.Dacă triptofanul (precursor al serotoninei) este administrat împreună cu IMAO se poate potenţa efectul antidepresiv al drogului.

Antidepresivele IMAO inhibă catabolismul monoaminelor din creier şi le creşte astfel doza,scăzând proporţia de metaboliţi de dezaminare.Creşterea aminbelor libere se face şi la nivelu extracelular,la nivelul fantei sinaptice (Lempière,1978).

Antidepresivele triciclice şi tetraciclice blochează reutilizarea aminelor.Ele cresc deci concentrarea monoaminelor prin inhibarea utilizării lor periferice.Acest lucru se datoreşte diminuării permiabilităţii celulei şi frânei în ceea ce priveşte recaptarea monoaminelor de către neuronul presinaptic.În acest fel triciclicele cresc nivelul aminelor la nivelul receptor.

Acumularea altor droguri antidepresive a dus la ideia că este posibil să se schimbe prin medicament metabolismul catecolaminelor în depresie.

Pe baza acestor date,rezultatele terapeutice s-au putut afirma prin anormalitatea metabolismului aminelor,care în cazul psihozelor afective au o importanţă primară.

Cu toate acestea,vorbind din punct de vedere fiziologic,sindromul maniacal sau depresiv sunt încă departe de a putea fi explicate prin dinamica biochimică,deşi aşa cum s-a vâzut,numeroase argumente pledează în favoarea unor balanţe perturbate între sistemul serotoninergic şi catecolaminergic.

Unii subliniază că deficitul activităţii serotoninergice centrale ar permite apariţia tulburărilor timice,dar este totuşi insuficient pentru a produce o formă manifestă de boală.

Perturbarea activităţii catecolaminelor centrale acţionează ca o cauză imediată a tulburărilor afective,determinând calitatea lor (activitatea catecolaminergică creşte în manie şi scade în depresie).

Reactivitatea la medicamentele antidepresive depinde în mare parte şi de factorii genetici.De asemenea depresia inhibată pune în joc mecanisme diferite de cea agitată care s-ar asemăna mai degrabă cu mania.

Cu toate acestea,ipoteza aminelor în etiopatogenia psihozelor afective rămâne prea simplistă.S-au implicat şi alte amine biogene şi probabil că în viitor altele vor fi im plicate.

Mandel (1969,1970) injectează de exemplu diferite substanţe extrase din creier şi constată 3 categorii de efecte:

1.Dopamina este legată de factorul energie şi iuniţiativă;

2.Metil-indolamina ar fi legată de euforie,calm,optimism;

3.Norepinefrina este depresantă,aparenta sa acţiuni euforizantă bazându-se pe blocarea accesului său în receptorul postsinaptic neuronal;