ASPECTE CLINICE, PARACLINICE SI EVOLUTIVE IN FORMELE SEVERE DE LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC

UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE
“ CAROL DAVILA” – BUCURESTI
FACULTATEA DE MEDICINA GENERALA






LUCRARE DE DIPLOMA










Coordonator ştiinţific – Asistent Universitar
Dr. Violeta Bojincă

Absolvent - Alimănescu Alice




CLINICA DE MEDICINA INTERNA SI REUMATOLOGIE
SPITALUL CLINIC “ SF. MARIA”
PROF. DR. EUGEN POPESCU




- 1999 –
















ASPECTE CLINICE,
PARACLINICE SI EVOLUTIVE IN
FORMELE SEVERE DE LUPUS
ERITEMATOS SISTEMIC
















LUCRARE ELABORATA IN CLINICA DE
MEDICINA INTERNA SI REUMATOLOGIE A SPITALULUI
“ SF. MARIA” BUCURESTI
CONDUSA DE PROF. DR. EUGEN POPESCU





C U P R I N S

I. INTRODUCERE

II. PARTEA GENERALA


1. LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC – DEFINITIE
INCIDENTA PREVALENTA



2. ETIOPATOGENIE

2.1. FACTORII GENETICI
2.2. FACTORII DE MEDIU
2.3. FACTORII IMUNOLOGICI ANOMALII IMUNE


3. MANIFESTARI CLINICE

3.1 SIMPTOME GENERALE
3.2 CRITERII DE DIAGNOSTIC
3.3 MANIFESTARI MUSCULO-SCHELETALE
3.4 AFECTARE RENALA
3.5 SISTEMUL NERVOS CENTRAL
3.6 AFECTAREA CARDIO-VASCULARA
3.7 AFECTAREA PULMONARA
3.8 AFECTAREA CUTANATA
3.9 AFECTAREA TUBULUI DIGESTIV
3.10 AFECTAREA OCULARA SI A ALTOR ORGANE
3.11 LES SI SARCINA
3.12 LES INDUS MEDICAMENTOS
3.13 SINDROMUL ANTIFOSFOLIPIDIC

4. EXPLORARI PARACLINICE

4.1 ANOMALII HEMATOLOGICE
4.2 ANOMALII SEROLOGICE
4.3 EXPLORAREA FUNCTIEI RENALE


5. EVOLUTIE PROGNOSTIC


6. ELEMENTE DE TERAPIE IN LES

6.1 TRATAMENTUL CONSERVATOR
6.2 TERAPIA AGRESIVA
6.3 MEDICAMENTE CITOTOXICE
6.4 MANIFESTARI CLINICE CE NECESITA ALTE STRATEGII DECAT IMUNOSUPRESIA
6.4.1. TROMBOZELE
6.4.2. AVORTUEILE SPONTANE RECURENTE
6.4.3. CITOPENIA SEVERA
6.4.4. AFECTAREA S.N.C.
6.4.5. NEFRITA MEMBRANOASA

6.5 TERAPII EXPERIMENTALE


III. PARTEA SPECIALA – SCOPUL LUCRARII MATERIAL SI METODE REZULTATE

IV. CONCLUZII

V. BIBLIOGRAFIE




















I N T R O D U C E R E




Lucrarea “Aspecte clinice, paraclinice şi evolutive în formele severe de LES” este realizată pe o cazuistică selecţionată a Spitalului “ SF. MARIA” – Clinica de Medicină Internă şi Reumatologie ( Prof. Dr. Eugen Popescu).

Lucrarea îşi propune să evidenţieze proporţia de cazuri cu manifestări clinice şi paraclinice care conferă severitate şi urmărirea evoluţiei acestor manifestări sub tratament. LES este o colageneză care se manifestă atât prin afectări uşăare cutanate şi musculo-scheletale, dar şi prin afectări viscerale, dintre afectarea renală şi cea a sistemului nervos dictează evoluţia şi prognosticul. Prin detectarea precoce şi instituirea unui tratament adecvat, alături de urmărire periodică, evoluţia acestor cazuri severe se poate ameliora în majoritatea situaţiilor.












LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC


DEFINITIE:

Lupus eritematos sistemic (LES) este o boală autoimună care afectează mai multe organe şi sisteme. Este mai frecvent la femei, nu are o cauză cunoscută si are o legatură aparte cu câteva gene ale raspunsului imun. Unele sisteme afectate frecvent sunt reprezentate de sistemul nervos central şi periferic, plămân, cord, rinichi, piele, seroase si elementele figurate ale sîngelui.Multe alte sisteme pot fi afectate,deşi cu o frecvenţa mai mică.
Predominanţa bolii la femei după pubertate nu poate fi explicată adecvat;oricum factorii patogenici includ hormonii sexosteroizi si hormonii gonadotropi,ca si prolactina. Alţi factori de mediu ,incluzând medicamentele ,dieta şi toxinele au fost implicaţi în patogenia LES. LES este asociat cu gene ale răspunsului imun din complexul major de histocompatibilitate (MHC) clasa II,alelele HLA DR2 şi DR3,care de asemenea au fost găsite mai frecvent în asociere cu anumite grupe de autoanticorpi.Pacienţii cu deficienţe mostenite ale fracţiilor complementului (MHC III) pot avea o formă de LES cu manifestari clinic specifice.
Există câteva caracteristici nonimunologice de laborator ale LES,dar acestea nu sunt specifice. Cele mai specifice teste imunologice includ prezenţa limfocitelor citotoxice ,o varietate de autoanticorpi şi anticorpi antinucleari pozitivi în mod constant (AAN)!. LES este o boală complexă şi adesea afectează un singur oragan. Mai frecvent manifestările clinice sunt variate,suprapuse cu alte suferinţe şi sunt adesea discrete. Factorii patogenici ce produc LES rămân necunoscuţi, însă sunt modificate multiple sisteme, nu doar sistemul imunitar. Acestea explică convergenţa unor anomalii aperent neânrudite si natura distinctă a patogeniei specifice de la pacient la pacient în această suferinţă foarte interesantă.


INCIDENTA SI PREVALENTA


Date recente indica o creştere a prevalenţei LES de la 14,6 (Siegel, New York, iulie 1965) la 50,8 (Fessel, San Francisco, iulie 1973 ) cazuri la 100.000 locuitori. Aceste studii în centre urbane sunt influenţate de numarul mare de caucazieni, deoarece s-a observat o variaţie în funcţie de rasă, boala fiind mai frecventă la negrii decât la albi.
De asemenea, aceste studii nu includ hispanicii si asiaticii,la care prevalenţa este mai ridicată. De asemenea; prevalenţa variază şi in funcţie de zona geografică.
Incidenţa LES variază de la 1,8 la 7,6 cazuri la 100.000 locuitori pe an. Creşterea incidenţei LES intre 1956 si 1977 este rezultatul modificării criteriilor de diagnostic si perfecţionarii metodelor de explorare.
Este cunoscută predilecţia bolii pentru femei tinere,în special grupa de vîrstă 15-45 ani, 90% dintre pacienţi cu LES fiind femei. Raportul femei/bărbaţi este 9/1 între menarhă şi menopauză şi 3:1 in afara acestor limite. Agregarea familială a LES este sugerată de faptul că prevalenţa LES la rudele de gradul I ale femeilor cu LES este 6,8.
Studiile pe gemeni au arătat o rată de concordanţă mai mare la gemenii monozigoţi decât la bizigoţi. La gemenii monozigoţi rata concordanţei este 57%. Datele de laborator sunt de asemenea similare la pacienţii care sunt gemeni monozigoţi. Aceste date sugerează existenţa unei gene autoimune operative care nu a fost identificată.


ETIOPATOGENIA LES

Patogenia LES este complexă,leziunile tisulare fiind cauzate de autoanticorpi patogenici,complexe imune si limfocite T. Caracteristicile care conferă acestor proteine şi celule patogenitate sunt puţin inţelese.Se pare că pentru a rezulta factorii patogeni este necesară interacţiunea între multiple gene de susceptibilitate si genele adiţionale le permit persistenţa. De asemenea se pare ca factorii de mediu în interacţiune cu genele de susceptibilitate sunt necesari pentru a iniţia sau perpetua boala în multe cazuri.

FACTORII GENETICI

Ca şi în cazul altor boli autoimune,susceptibilitatea pentru LES depinde de gene multiple. Genele de susceptibilitate se definesc ca gene care cresc riscul relativ pentru boală, chiar dacă majoritatea oamenilor cu aceste gene sunt sănatoşi. .Bazându-se pe concordanţa bolii la gemenii mono si dizigoţi,experţii estimează că un individ trebuie să moştenească minimum
3-4 asemenea gene pentru a dezvolta boala.Argumentele pentru predispoziţia genetică includ urmatoarele:
• o creştere de 3 până la 10 ori in apariţia manifestărilor clinice la gemenii monozigoţi fată de cei dizigoţi;
• faptul că 10-16% din pacienţii cu LES au rude de gradul 1 sau 2 afectate de boala (rudele de gradul 1 au riscul relativ pentru LES de 8-9)
• studiile de “linkage” ce asociază boala cu gene si haplotipuri specifice.


Deoarece cea mai crescută rată de concordanţă raportată la gemenii monozigoţi este de 58%, se pare că au o implicare şi factorii de mediu .Dovezile asupra controlului genetic al bolii sunt şi mai convingatoare la şoareci. Câteva rase sunt predispuse la LES,aproape toţi şoarecii de acelaşi sex dezvoltând boala la o anumită vârstă. La oameni au fost identificate câteva gene de susceptibilitate; la şoareci cel puţin o genă a fost complet caracterizată şi celelalte gene candidate au fost localizate în genom.


Studiile genetice umane

Din analizarea multiplelor populaţii etnice în legatură cu genele de susceptibilitate la LES au decurs 3 principii:

1. La majoritatea populaţiilor etnice multe din genele de susceptibilitate diferă de cele ale altor populaţii.
2. Există gene izolate ce predispun la boală în variate grupuri etnice.
3. Predispoziţia genetică e în legatură cu gama de autoanticorpi şi cu manifestările clinice ale bolii.
A. Haplotipurile extinse ce predispun la boală în anumite grupuri etnice.
HLA - DR2 si DR3 sunt în legatură cu LES în diferite halotipuri şi predispun în general la diferite manifestări clinice ale bolii.De exemplu un haplotip cu risc crescut este HLA B7/CW7/DR2/DQW1.Aceşti pacienţi dezvoltă boala de obicei înainte de 25 ani şi au tendinţa să facă forme severe de boală cu nefrită şi nivel scăzut de TNF.

B. Gene izolate ce predispun la LES

Se pare că singurul grup de gene izolate ce conferă susceptibilitate la LES fară influienţa genelor adiţionale sunt cele ce determină deficienţe homozigote ale componenţilor complementului şi inhibitorilor lor,incluzând C2,C1q,C1r,C1In4 şi C4.Indivizii cu aproape totală absenţă a acestor proteine sunt rari si reprezintă mai puţin de 5% din cei cu LES. Majoritatea celor cu deficienţă homozigotă au totuşi LES sau boli LES-like.
Deşi alelele nule pentru C4 reprezintă genele cele mai frecvente ce predispun la LES în multiplele grupuri etnice,deficienţa completă de C4 este foarte rara deoarece la sinteza proteinei contribuie patru alele ( 2 pentru C4A si 2 pentru C4B). La populaţia afectată 50% din pacienţii cu LES au o anomalie a genei C4, comparativ cu 15% sau mai puţin în lotul de control care conţine persoane sănatoase.
DR2 si DR3 sunt gene izolate ce predispun la LES în multiple grupuri etnice,dar riscul relativ conferit de aceste gene singure este 2-3. Când DR2 si DR3 sunt considerate în contextul subseturilor lor şi în legatură cu genele DQ,riscul relativ creşte.De exemplu,într-un studiu din California riscul relativ pentru nefrita lupică conferit de DQW1 a fost 4,7 la albi, 3,7 la negrii, 5,8 la asiatici,polinezieni si filipinezi. In acest grup haplotipul DR2/DQB1 *0502 conferă un risc relativ pentru nefrita lupică de 14,2; 23,7 si 77,8. Deşi fiecare din aceste gene creşte riscul relativ pentru LES în general,riscul pentru nefrita LES a fost crescut semnificativ,sugerând încă o dată că fundamentul genetic determină manifestările clinice.
Alelele pentru TNF care codifică o secreţie scazută creează o situaţie similară, predispunând la nefrita LES în anumite populaţii albe.

C. Gene HLA clasa II şi producţia de autoanticorpi.

Există o puternică asociere între anumite gene HLA, în special aminoacizi şi secvenţe de aminoacizi în regiunile B ale DR şi DQ şi capacitatea de a produce anumiţi autoanticorpi,cum ar fi anti-Ro si anti - a..Ei sunt anticorpi ce se leaga specific de proteinele asociate cu snRNP (small nuclear RNP);clinic se asociază cu sindromul sicca,lupus neonatal şi lupus cutanat subacut.Anti- Ro se asociaza cu DR2/DQW1; anti-Ro plus anti- La se asociază cu DR3/DQW2. Pacienţii heterozigoţi pentru DQW1/DQW2 au în special titruri crescute, întarind dovezile despre legătura dintre gene şi autoanticorpi. De fapt majoritatea pacienţilor anti-Ro si La pozitivi au trei sau patru dintre alelele DQ relevante şi niciunul nu are mai puţin de doua.Toate alelele DQ asociate cu anti-Ro au GLU in pozitia 34,iar alelele DQ au Leu în poziţia 26.
Au mai fost raportate asocieri între gene şi autoanticorpi pentru anti-ADN,anti-U1RNP,polipeptidul FOKD al U1RNP şi anticoagulanţii lupici.

D. Gene non-HLA ce predispun la LES


Câteva gene care nu aparţin locusului HLA au fost asociate cu LES.Acestea cuprind gena TcR (receptorul celulei T) asociată cu anti Ro(SSA),genele pentru lanţurile grele şi usoare (Gm si Km) ale imunoglobulinelor şi o deleţie homozigota în gena regiunii variabile a lanţului greu al imunoglobulinelor (Vh)


Studiile genetice experimentale

Câteva rase de şoareci sunt genetic programate să dezvolte LES NZB/B1 au anticorpi anti-eritrocite IgG1,anticorpi anti ADNSS IgM si limfoproliferare medie; majoritatea mor datorită anemiei hemolitice,boala aparând mai devreme la femele decât la masculi.
NZB/NZW şi NZB/SWR hibridul F1 dezvoltat
a Ig anti ADNds; femelele mor de glomenulonefrită mediată prinear de anticorpii anti-ADN; masculii au boala lent progresivă la o vârsta mai inaintată
Genele MHC clasa II (localizate la soareci pe cromozomul 17) au fost legate de nefrita lupică la majoritatea raselor. In plus,importanţa genei lpr (pe cromozomul 19) care codifică o moleculă Fas deficienţa,a fost elucidată.Acest defect justifică probabil toate accelerările autoimunitaţii la şoarecii cu gena lpr.Fas este unul din receptorii care mediază apoptoza; se pare că celulele B şi T nu pot fi eliminate de mecanismele de tolerantă imună normale dacă sistemul Fas este deficient. Gena gld, un alt accelerator al autoimunitaţii,codifică un ligand Fas deficient.Asfel datele din studii pe animale susţin observaţiile asupra importanţei geneticii în LES la oameni; se pare că multe din aceste gene sunt similare la om si la şoareci.


FACTORII DE MEDIU

Faptul că gemenii monozigoţi nu au o concordanţă de 100 % pentru manifestările clinice de LES sugerează că factorii de mediu joaca un rol în patogenia bolii.Doi dintre aceşti factori au o implicare clară; razele ultraviolete (RUV) şi sexul.

* RUV - 70 % din pacienţii cu LES au boala declanşată de expunerea la RUV.Spectrul de RUV B poate fi mai important decât de UV A în activarea bolii la om. Deşi pacienţii pot fi sfatuiţi să evite atit UVA, cât şi UVB, unele date sugerează că expunerea la UVA poate fi benefică. Expunerea ADN la RUV creşte dimerii de timină, ceea ce face ADN mai imunogenic. Expunerea pielii la RUV duce la deplasarea antigenelor Ro(SS-A) si La(SS-B) si C4RNP pe suprafaţa keratinocitelor,unde pot fi legate de celulele T sensibilizate sau de anticorpi,rezultând dermatita lupică.Leziunile celulare induse de UV cresc de asemenea eliberarea de proteine denaturate de şocul caloric care participă la activarea celulelor T autoreactive.

* Sexul este în mod evident de o mare importantă în susceptibilitatea pentru LES,care e predominant o boală a femeilor,în special în perioada lor reproductivă.Baza acestei predispoziţii de sex nu este înţeleasă. S-a observat că bărbaţii şi femeile cu LES au metabolismul testosteronului accelerat.
Estrona este preferenţial hidroxilată in poziţia C16 la barbaţii, femeile cu LES şi la rudele lor de gradul I, rezultind acumularea metaboliţilor 16-hidroxidaţi care au activitate estrogenică crescută. Asfel bărbaţii şi femeile cu LES au prea mulţi hormoni estrogeni şi prea puţini androgeni, modificând sistemul imun spre un răspuns crescut.
Raportul F:B=9:1 între menarhă şi menopauză şi 3/1 în afara acestor limite susţine rolul hormonilor sexuali.
* Factori alimentari - au fost incriminaţi
- alimentaţia cu germeni ce conţine un aminoacid aromatic, L - canavanina, care e imunostimulator
- dieta bogată în calorii
- aportul crescut de grasimi saturate

* Agenţii infecţioşi - Infecţiile pot juca un rol în extinderea răspunsului imun nedorit. De asemenea, administrarea de lipopolizaharide bacteriene la şoarecii cu LES poate accelera boala. Au fost detectaţi anticorpi împotriva protinei retrovirale p24 gag a HIV - 1 la 1/3 din pacienţii cu LES comparativ cu 1/120 din grupul de control. Oncornavirusul tip C a fost implicat în apariţia nefritei LES la şoarecii NZB/B1 şi rasele înrudite.Se pare că agenţii infecţioşi şi produsele lor, precum superantigenele şi lipopolizaharidele, care pot activa policlonal celulele B şi T ar putea înrăutaţi LES sau chiar să inducă boala la o persoană cu gene predispozante.

* Medicamentele - Dovezile că medicamentele ar cauza boala de novo sunt puţine. Medicamentele pot produce lupus indus medicamentos, ale carui manifestări clinice cuprind artrita,serozită,oboseală,stare de rău şi febra joasa. Aceste manifestări dispar la majoritatea pacienţilor în câteva săptămâni de la întreruperea tratamentului.
Medicamentele ce pot induce lupus sunt: hidralazina,procainamida,izoniazida,hidantoina,clorpromazina,metil-dopo, D-penicilamina,IFN-.


FACTORII IMUNOLOGICI

Rezultatul interacţiunii între genele de susceptibilitate si factorii de mediu constă în apariţia unui răspuns imun anormal caracteristic LES. Acesta include hiperactivitatea celulelor B si T şi insuficienţa multiplelor circuite imunoreglatoare de supresie a acestui răspuns.Rezultatul final constă în producţia de autoanticorpi, complexe imune si celule T patogenice,urmate de apariţia manifestarilor clinice de LES.

Caracteristicile celulelor B

Celulele B sunt în mod evident anormale la persoanele cu LES. Anomaliile întilnite sunt urmatoarele:

1. Numarul de celule B secretoare de Ig este crescut în sângele periferic ( de 50 de ori fată de normal)
2. Numarul total de celule B în toate stadiile de maturare e crescut
3. Anomaliile celulelor B pot preceda dezvoltarea LES
4. Multe din imunoglobulinele produse sunt autoreactive împotriva multor antigene proprii;unii anticorpi sunt patogenici
5. Raspunsul prin anticorpi la antigenele exogene recent introduse poate fi scazut
6. Celulele stem si celulele B din LES pot fi uşor de activat policlonal. Activarea policlonală poate precede activarea autoantigenică specifică
7. Unele celule B din LES sunt activate de antigene specifice astfel,repertoriul celulelor B la fiecare pacient este îndreptat spre producţia unui număr limitat de autoanticorpi,probabil depinzând de genele de susceptibilitate ale persoanei respective.
8. Nivelele crescute ale unor citokine pot promova hiperfuncţia celulelor B astfel, iL10 inhibă efectul supresiv al TGF , iar iL6 stimulează diferenţierea finală a celulelor B

Caracteristicile celulelor T

1. Deşi numărul total al celulelor T este scăzut la mulţi pacienţi cu LES activ,funcţia celulelor rămase este comutată spre helper. Celulele cu fenotipul de suprafaţă CD4+/CD8, CD4-/CD8+,CD4-/CD8- / sau / pot ajuta toate la producţia de autoanticorpi,sugerând persistenţa celulelor T4 autoreactive şi lipsa supresiei adecvate.
2. Evenimentele incipiente ale activării celulelor T, incluzând creşterea calciului intracelular, activarea proteinkinazei A şi generarea AMPc pot fi afectate.
3. Numărul crescut de celule T în sângele periferic exprimă de activare (IL-2R,DR,DP, iar nivele serice de iL2,SiL-2R ;şi IFN  ) sunt crescute.
4. Deşi celulele T din sîngele periferic pot ajuta producţia de autoanticorpi,ele au o capacitate scăzută de a răspunde prin proliferare la mitogeni şi celule allogenice şi iL2
5. Autoanticorpii pot fi probabil prelucraţi de către celulele B în peptide care sunt prezentate celulelor T4 în asociere cu MHC II,pe care le activează pentru producerea suplimentară de autoanticorpi.


Antigenele care induc LES

Se pune întrebarea dacă antigenele stimulatoare sunt străine retrovirusuri ( superantigene microbiene,lipopolizaharide bacteriene, prin mimetism molecular şi reactivitate încrucişată anticorpii anti Sm reacţionează încrucişat cu proteina p’24 gag din retrovirusuri,iar anti-Ro cu nucleocapside ale virusului stomatitei veziculare sau sunt molecule self ce declanşează răspunsul imun prin ruperea toleranţei. Rolul ADN a fost greu de elucidat, deoarece ADN mamiferelor este slab imunogen comparativ cu cel bacterian şi totuşi IgG anti –ADNds sunt strâns corelate cu activitatea bolii şi nefrita la unii pacienţi cu LES. Se pare că ADN complexe, în special cele din nucleosomi,sunt stimulatorii iniţiali ai acestui răspuns.Răspunsul iniţial la şoareci este îndreptat împotriva nucleosonilor şi se extinde în timp asupra ADNss şi ADN ds.Celulele TH care sprijină producţia de anticorpi anti-ADNds sunt activate de nucleozomi,iar unii AC anti-ADN monoclonali nefritogeni leagă ADN (complexe de histone şi anticorpii anti-ADN )complex ADN histone pot lega heparan sulfatul din membrana bazală glomerulală.Unii anticorpi de acest tip pot pătrunde în celule şi se leagăde structurile citoplasmatice şi nucleare,alterând probabil funcţia celulară şi contribuind la boală prin alt mecanism decât cel clasic.Rolul stimulator al SnRNP este probabil similar şi anume ARN /(complexe globulare proteice induc un răspuns imun în celulele B şi T. Răspunsul iniţial ADN sau ARN/ (complexe proteice străine se poate extinde în timp asupra antigenelor proprii la persoanele cu gene permisive.

Anomaliile imunoreglării

Pentru apariţia bolii capacitatea de a produce subseturi de autoanticorpi şi complexe imune patogenice trebuie să fie însoţită de incapacitatea de a le supresa. In lupusul la animale, odată ce anticorpii au apărut,ei cresc în mod constant pînă la apariţia leziunilor de organe şi deces. La oameni, LES este mai frecvent caracterizat de perioade de exacerbare şi remisiune,deşi dacă pacientul nu este tratat de cele mai multe ori evoluţia este defavorabilă. Oricum, toate mecanismele de reglare a anticorpilor care a fost studiat în LES sunt anormale.



Anomaliile întîlnite sunt:

1. Mecanismul toleranţei imune este deficitar
2. Indepărtarea inadecvată a complexelor imune datorită:
- numărului scăzut de receptori pentru complement pe suprafaţa celulelor (eritrocite) din cauza fie a depleţiei, fie a determinării genetice a numărului scăzut sau a funcţiei scăzute.
3. Clearance-ul inadecvat al complexelor imune datorită fagocitozei mediată de FcR deficienţă a complexelor.Aceasta poate fi asociată cu HLA –DR2 sau DR3
4. Supresarea inadecvată a celulelor B şi T care,la normal, supresează producţia de anticorpi şi activarea celulelor T


ANOMALII IMUNE

• Autoanticorpii patogeni

Toţi indivizii produc numeroşi anticorpi care reacţionează cu moleculele self. Caracteristica repertoriului de autoanticorpi normali constă în faptul că majoritatea sunt IgM, au o afinitate slabă pentru antigenele self şi au tendinţa să reacţioneze încrucişat cu multiple antigene.Autoanticorpii patogeni sunt IgG, au afinitate crescută pentru antigenele self şi au specificitate restrânsă. De asemenea izotipul de Ig care au capacitatea să fixeze complementul se pare că este patogenic.Ig cu o încărcătură cationică au un avantaj patogenic: ele se pot fixa nespecific de polianionii din membrana celulară,permiţând activarea complementului ce determină lezarea acestor ţesuturi şi eliberarea de autoantigene suplimentare.
Cu toate acestea este dificil de prevăzut care autoanticorp monoclonal va fi patogenic. Doi anticorpi monoclonali anti- ADN,fixatori de complement, IgG2a, cu afinitate înaltă au fost administraţi la şoareci normali;unul cauzează nefrită şi celălalt nu. Se pare că cel puţin unii anti- ADN patogenici se leagă de structurile renale; incluzând heparan sulfat, histone şi colagen din membrana bazală glomenurală.




• Complexele imune patogenice

Ca şi autoanticorpii, unele complexe imune sunt patogenice
altele nu.Mărimea complexelor este importantă: complexele imune mari sunt epurate de sistemul fagocitic mononuclear la prima lor trecere ; complexele imune mici e mai probabil să se depună în ţesuturi. Cantităţile excesive de complexe imune depăşesc mecanismele de epurare. In final unele complexe imune se leagă de ţesuturi deoarece au o încărcătură cationică sau deoarece anticorpul pe care-l conţine are afinitate pentru ţesutul respectiv.Se acceptă că complexele imune care leagă complementul sunt responsabile de multe din leziunile tisulare ce caracterizează LES. In timpul formării şi depunerii lor este activat sistemul complementului; în succesiunea de activare din fracţiile de complement se detaşază multiple peptide (C3a, C5a) cu calităţi proinflamatorii,vasoactive şi chemotactice pentru polimorfonucleare. Afluxul de polimorfonucleare urmat de eliberarea enzimelor lizozomale determină leziunile inflamatorii observate în LES.


• Celulele T patogenice

Implicarea celulelor T în producerea directă a leziunilor tisulare în LES este probabil importantă Deoarece 50 % din cei cu lupus cutanat subacut şi anti- Ro (SS-A) nu au depozite de Ig sau complement la joncţiunea dermo-epidermică,la aceste persoane dermatita poate fi cauzată de celule T sensibilizate la Ro. Deşi explicaţia clasică pentru vasculită este depunerea de complexe imune în peretele vaselor,totuşi unele celule T probabil sensibilizate la antigenele celulelor endoteliale pot produce vasculită fie independent, fie asociat cu anticorpii anti-granule de neutrofil.













CORELATIA INTRE MANIFESTARILE CLINICE SI AUTOANTICORPI, COMPLEXE IMUNE SI CELULE T IN LES

Manifestarea Autoanticorpii Complexe Celule
imune T
------------------------------------------------------------------------------

Nefrită Anti-ADN + +

Anti- Ro
Ids 16/6 şi GN2
Alţii

Atrită ? + +

Dermatită Anti-ADN +

Anti-Ro
d 16/6

Vasculită Anti-Ro + +



Afectare SNC Anti-neuronal +
Anti-prot.P ribozomală

Hematologic
Limfopenie Anti-limfocite
Anemie hemolitică Anti eritrocite
Trombopenie Anti-plachete

Tromboze Anti-fosfolipide
Avort spontan Anti-fosfolipide
Sindrom sicca Anti-Ro
Formă medie de Anti-RNP fără alţi
Boală autoanticorpi înafară
de cei antinucleari





CLINIC

SIMPTOME GENERALE

O problemă majoră la pacienţii cu LES se referă la manifestările generale asociate bolii. Cele mai problematice simptome includ oboseala,scăderea ponderală şi febra.Aceste simptome sunt frecvent primele manifestări şi adesea sunt atribuite altor cauze decât LES, formând baza unei greşeli de diagnostic.
Oboseala este cea mai frecventă şi adesea cel mai invalidant simptom al LES şi singurul care poate rămâne după tratarea unui episod acut.Pacienţii aseamănă oboseala din LES cu o “gripa cronică”.
Scăderea ponderală nu este obişnuită la pacienţii cu LES, cu excepţia unei malabsorbţii cauzată de o suferinţă asociată.Anorexia se întâlneşte la cîţiva pacienţi ce asociază o afectare organică,precum insuficienţa renală,dar nu se întîlneşte izolat în LES.
Febra din LES este joasă şi depăşeşte rar 39o. O temperatură peste 39o impune căutarea unei cauze infecţioase.Pacienţii care iau imunosupresive şi au febră trebuie evaluaţi diferit faţă de cei netrataţi deoarece febra înaltă poate fi mascată sau scăzută de către asemenea agenţi.



CRITERIILE DE DIAGNOSTIC


Diagnosticul de LES trebuie pus în principal pe baze clinice,susţinute de testele de laborator.Deşi au fost propuse criterii de diagnostic pentru diagnosticul LES,ele nu sunt universal aplicate în practică. Colegiul American de Reumatologie a propus 11 criterii. Prezenţa a patru sau mai multe criterii este obligatorie pentru diagnostic.Aceste criterii au fost confirmate de practica clinică şi au o sensibilitate şi specificitate de 96%. Totuşi în practică diagnosticul este pus pacienţilor care nu întrunesc criteriile cerute.Pentru pacienţii care nu îndeplinesc patru din cele 11 criterii este mai potrivit să spunem că au un “sindrom lupus-like”.




CRITERIILE PENTRU DIAGNOSTICUL LES (1982)

CRITERIU DEFINITIE

1. Rash malar Eritem facial fix, plat sau în relief pe
suprafeţele malare, respectând şanţul
nazo-labial.
2. Lupus discoid Plăci eritematoase cu cruste cheratozice
aderente, cu astuparea foliculilor, uneori
atrofie cicatricială pe leziuni vechi.
3. Fotosensibilitate Rash automat după expunere la soare
observat de medic sau pacient.
4. Ulceraţii orale Ulceraţii orale sau nazofaringiene
nedureroase, de obicei observate de
medic.
5. Artrita Artrita neerozivă, afectând 2 sau mai
multe articulaţii periferice caracterizate
prin durere, tumefacţie, exudat.
6. Serozita a) Pleurită, istoric de durere sau
frecătură pleurală ascultată de
medic sau revărsat pleural sau
b) Pericardită afirmată pe EKG sau
pe frecătură pericardică sau prin
identificarea lichidului pericardic.
7. Afectare renală a) Proteinurie persistentă peste
0,5g/zi sau peste 3+ sau
b) Cilindrii celulari hematici, granuloşi
sau micşti.
8. Afectare neurologică a) Convulsii sau
b) Psihoză în absenţa unor medicamente
responsabile sau a uremiei, acido-
citoză sau perturbări electrolitice.
9. Afectare hematologică a) Anemie hemolitică cu reticulocitoză
sau
b) Leucopenie 4000/mm3 la 2 sau
mai multe determinări
c) Limfopenie 1500/mm3 la 2 sau
mai multe determinări
d) Trombocitopenie 100000/m3 în
absenţa medicamentelor ce o pot
induce.


10. Anomalii imunologice a) Celule LE prezente sau
b) Titru normal de anticorpi anti
ADNds1 nativ sau
c) Prezenţa de anticorpi anti-Sn sau
d) Teste serologice fals pozitive
pentru lues min.6 luni.
11. Anticorpi antinucleari Titru anormal de anticorpi antinucleari
determinaţi prin imunofluorescenţă sau
orice altă tehnică echivalentă în absenţa
medicamentelor cunoscute a induce
lupus.


Diagnosticul iniţial de LES depinde de modul de prezentare clinică. Un studiu arată că durata medie între apariţia simptomelor şi diagnostic este de 5 ani. Lupusul nu este întotdeauna evident la prima prezntare a pacientului şi pot fi necesare urmărirea pacientului,examinare clinică şi evauare serologică pentru a finaliza diagnosticul. Nu este neobişnuit ca pacienţii să se preznte cu manifestări izolate precum artralgie,fenomen Raynaud ,stare de hipercoagulabilitate ,febră de origine necunoscută sau manifestări respiratorii precum dispnee şi revărsate pleurale.
Pe scurt, variatele manifestări clinice ale LES pot face diagnosticul dificil. Starea pacientului este adesea diagnosticată greşit ca poliartrită reumatoidă,febră de cauză necunoscută sau fibromialgie sau pacientul poate cere un consult psihiatric pentru o afecţiune psihosomatică. Datele de laborator precum testul pentru sifilis fals pozitiv,scăderea numărului plachetelor,creşterea timpului parţial de tromboplastină sau leucopenie pot sugera multe alte boli mai frecvente decât LES
Diagnosticul de LES este de fapt un diagnostic clinic care se bazează pe un istoric atent şi un examen fizic amănunţit.Deoarece anticorpii sunt foarte frecvent asociaţi cu absenţa bolii, ei înşişi nu pot pune diagnosticul,dar îl pot susţine.Un istoric al ingestiei de medicamente este important deoarece lupusul indus medicamentos reversibil reprezintă 10% din cazuri şi este adesea întâlnit la pacienţi vîrstnici, în special bărbaţi.Lupusul poate fi asociat cu alte suferinţe care pot apare la membrii familiei pacientului.Acestea includ poliartrita reumatoidă, scleroza multiplă,purpura trombocitopenică idiopatică,febra reumatică “overlap syndromes” (ex.sdr.Sjogren), sclerodermia,bolile inflamatorii musculare. La aceste boli există de asemenea o asociere cu antigenele HLA –D
Mulţi pacienţi cu LES au o sensibilitate crescută la o varietate de agenţi. Agenţi specifici, cum ar fi medicamentele din clasa sulfamidelor trebuie evitate în măsura posibilităţilor.







MANIFESTARI INITIALE ALE LES

Artrită / altralgie 53 %

Eritem 19 %

Nefrită 6 %

Febră 5 %

Pleurezie / pericardită 5 %

Convulsii 3 %

Fenomen Raynaud 3 %

Anemie 2 %

Trombocitopenie 2 %

Test pentru sifilis fals pozitiv 1 %

Icter 1 %


MANIFESTARI MUSCULOSCHELETALE

Unul dintre cele mai comune simptome de prezentare în lupus este artrita. Aceasta este de obicei neerozivă, nedeformantă, simetrică. Sunt afectate multiple articulaţii şi 80 – 90 % din pacienţi au tumefacţii şi revărsate articulare. Articulaţiile sunt zonele cele mai afectate în LES, în special interfalangiene proximale, metacarpofalangiene, genunchii şi articulaţiile pumnului. Poate să apară şi artrită deformantă asemănătoare artropatiei Jaccoud, dar este neobişnuit. Deformarea în gît de lebădă cu sau fără deviaţie marcată este de obicei redusă şi este rar asociată cu modificări erozive. Cea mai frecventă modificare radiologică este tumefacţia ţesuturilor moi,………… şi demineralizarea periarticulară. Alte articulaţii, cum ar fi temporomandibulara şi sacroiliacă pot fi afectate, cea din urmă în mod particular la bărbaţii cu LES. Afectarea acestor articulaţii sugerează alte boli precum PAR, boala mixtă de ţesut conjuctiv, spondilita anchilozantă ( la bărbaţi). “ Overlap syndromes” (ex: boala mixtă de ţesut conjunctiv) sunt mai frecvent asemănătoare cu PAR sau cu sclerodermia decât cu LES, iar eroziunile sunt mai des întîlnite pe radiografii. Nodulii reumatoizi pot apare în LES, însoţiţi de prezenţa unui titru crescut de factor reumatoid, dar şi aceasta se întîlneşte rar. Aceste modificări articulare excepţionale contribuie la dificultatea punerii diagnosticului de LES, în special la pacienţii vîrsnici, la care LES este neobişnuit.
Necroza avasculară, o cauză specifică de dureri articulare în LES, trebuie să facă parte din orice diagnostic diferenţial. Aceasta este frecvent întîlnită la articulaţia şoldului,oasele capilare şi capul humerusului; mai puţin obişnuit poate fi afectată şi diafiza oaselor lungi. Oricum 5-10 % din pacienţii cu LES au necroză avasculară şi aceasta nu este întotdeauna asociată cu corticoterapia. In multe cazuri necroza avasculară poate fi asimptomatică şi este descoperită la examenul radiologic. In ordinea descrescătoare a sensibilităţii pentru decelarea ei se pot utiliza RMN,scintigrafia cu 99m Tc şi radiografia. RMN este adesea pozitiv când toate celelalte modalităţi de diagnostic nu arată nimic.
O altă cauză de dureri articulare în LES este artrita septică, în special când se asociează prezenţa unei articulaţii calde şi tumefiate cu leucocitoză periferică. O puncţie articulară urmată de cultură din lichidul articular se impune în această situaţie şi poate salva viaţa pacientului.
Miozita poate fi prezentă la 3-5 % din pacienţii cu LES însă caracteristicile clinice pot fi găsite la peste 50 % . Deşi nivelul CPK este crescut arareori, rezultatele EMG pot fi foarte modificate. Biopsia musculară se poate cere pentru a exclude alt diagnostic atunci când CPK este crescută în mod excepţional sau există dubii de diagnostic. Infiltratul cu limfocite, monocite sau plasmocite întîlnit în miopatiile imune primare poate fi observat în grade variabile la cei cu LES. O miopatie vasculară poate fi întâlnită, însă rar, la pacienţii cu LES netrataţi. Afectarea musculară în LES poate fi de asemenea secundară corticoterapiei, iar o formă de boală ce nu poate fi distinsă de polimiozită se întîlneşte la pacienţii ce primesc antimalarice.




AFECTAREA RENALA

Manifestările clinice ale afectării renale se întâlnesc la ½ - 2/3 din pacienţii cu LES. La toţi pacienţii cu LES biopsia renală arată depozite de complexe imune. Atât glomenulonefrita proliferativă difuză ,cât şi nefrita proliferativă focală se asociază cu un prognostic mai prost decât formele de afectare membranoasă şi mezangială.
Tratamentul depinde de activitatea leziunilor renale. Cu cât activitatea este mai mare,cu atât este mai importantă necesitatea de a trata pacientul agresiv,fie cu doze crescute de corticosteroizi, fie cu agenţi citotoxici. Pacienţii cu leziuni inactive (nefropatie membranoasă,scleroză glomerulară,semilune fibroase,atrofie tubulară sau fibroză interstiţială) nu necesită terapie agresivă. Gradul de activitate se evidenţiază cel mai bine la biopsia renală analizată la microscopul optic şi cu imunoflorescenţă. Dacă este disponibilă, este recomandată şi microscopia electronică.
























CLASIFICAREA NEFRITEI LUPICE (OMS)

Tipul afec-
tării renale Modificări Histologice Prezentare clinică Diagnostic
Normal Normal Fără anomalii Excelent
Nefrita lupică
mezangială Hipertrofie mezangială Până la 25% fără Bun
Depozite imune mezan- anomalii,proteinurie
giale minimă pasageră şi
sau hematurie,scăderea
C3 şi la 1/3 titru crescut
Ac anti ADn

Nefrită lupică Proliferare mezangială, Proteinurie blîndă Moderat
proferativ endatelială,depozite de (1g/24 h) şi
focală complexe imune pe ca- hematurie,sindrom
pilare cu îngustarea nefrotic în 20% din
lumenului-afectaţi cazuri- scăderea C3
50 % din glomerum şi titru crescut de Ac
anti ADN la 80 %

Glomerulo- 50% din glomeruli Proteinurie moderată Prost
nefrită difuză afectaţi,depozite pînă la abundenţă,hema-
proliferativă imune subendote- turie cu cilindri hematici
liale,proliferări ce- insuficienţă renală moderată
lulare rezultând pînă la severă,frecvent HTA
semilune,corpi scăderea C3, titru crescut de
hematoxilinici Ac anti AND la toţi pacienţii
prezenţi prezenţi
Glomerulo- Depozite imune La 2/3 din pacienţi prote- Moderat
nefrită mem- granulare subepi- inurie la valorile din sindro-
branoasă teliale mul nefrotic, hematurie
miceoscopică, HTA, C3 şi
Ac anti ADN normali.

Scleroză Scleroză glome- Insuficienţă renală severă Prost
glomerulară rulară segmentată
şi globală,semilune
fibroase şi scleroză
vasculară

INDICI DE ACTIVITATE SI CRONICITATE IN NEFRITA LUPICA

INDICI DE ACTIVITATE • Hipercelularitate glomerulară
• Exudat leucocitar
• Necroză fibrinoidă
• Semilune celulare
• Trombi hialini
• Inflamaţie tulointerstiţială

INDICI DE CRONICITATE

• Leziuni glomerulare: Scleroză glomerulară
Semilune fibroase

• Leziuni tubulointerstiţiale: Atrofie tubulară
Fibroză interstiţială



Biopsia poate reflecta modificările dintr-un anumit moment,eficacitatea indiciilor de activitate şi cronicitate este discutabilă în stabilirea tratamentului,iar leziunile glomerulare nu pot reflecta întregul tablou al afectării renale. Complicaţiile biopsiei renale includ hemoragia pericapsulară sau cheaguri obstructive la acei pacienţi cu procoagulanţi lupici sau anticorpi antifactori de coagulare.
La majoritatea pacienţilor,în stadiile iniţiale ale bolii funcţia renală este normală, cu toate că sedimentul urinar este anormal. Dacă boala progresează necontrolat, apare retenţie azotată. Când este găsită proteinurie calitativă,trebuie evaluate şi proteinuria /24 h şi clearence-ul creatininei pentru aprecierea cantitativă. Proteinuria este o măsură utilă a activităţii afectării renale. Creşterea proteinuriei peste 500 mg/24h este semnificativă pentru patologia renală,în schimb scăderea acesteia poate anunţa o îmbunătăţire clinică.
Pacienţii cu LES pot avea multe alte motive de scădere a funcţiei renale în afară de nefrită. Aceste cauze includ infecţiile supraadăugate,consumul de AINS, inhibitorii enzimei de conversie,toate acestea putând determina scăderea circulaţiei renale şi obstrucţia sau tromboza venelor renale. Când este suspectată prezenţa nefropatiei de alte cauze decât lupică sunt utile ecografia,radiografii cu substanţe de contrast pentru aprecierea funcţiei renale.
Au fost raportate şi alte forme mai rare de afectare renală în LES. Nefrita interstiţială se pare că este mediată de complexe imune,această formă de afectare renală manifestându-se mai probabil ca o tulburare a acidificării şi transportului potasiului. Transplantul renal în LES a avut acelaşi succes ca şi la populaţia fără LES. Afectarea renală recidivează rar pe rinichiul transplantat.







SISTEMUL NERVOS CENTRAL


Manifestările neuropsihice apar la 66% din pacienţii cu LES. Fiziopatologia acestor manifestări clinice nu este în întregime înţeleasă, oricum tromboza şi vasculita nu sunt responsabile de manifestări neuropsihice observate. Manifestările din partea SNC includ convulsii, tulburări psihice şi afectarea nervilor cranieni. Frecvenţa afectării organice a SNC în LES a fost apreciată între 35-75%. Sistemul nervos periferic este afectat în peste 18% din cazuri.
Convulsiile se întîlnesc la 15-20% din pacienţii cu LES. Fiziopatologia acestor manifestări clinice nu este în întregime înţeleasă,oricum tromboza şi vasculita nu sunt responsabile de manifestări neuropsihice observate. Manifestările din partea SNC includ convulsii ,tulburări psihice şi afectarea nervilor cranieni. Frecvenţa afectării organice a SNC în LES a fost apreciată între 35-75%.
Sistemul nervos periferic este afectat la peste 18% din pacienţi. Convulsiile se întâlnesc la 15-20 % din pacienţii cu LES. Acestea pot avea cauze variate: boala lupică prin vasculita lupică sau tromboza acută,corticoterapia şi hipertensiunea consecutivă,o problemă metabolică concomitentă,precum uremia. Cel mai frecvent întâlnite sunt convulsiile tonico-clonice de tipul “ grand mal”, dar au fost raportate şi alte tipuri precum convulsiile jacksoniene,psihomotorii şi crizele de absenţă. Ocazional, pacienţii cu LES se pot prezenta cu “status epilepticus” .
Tratamentul convulsiilor cuprinde anticonvulsivante; corticoterapia, în special puls-terapia, a fost asociată cu “ status epilepticus” şi de aceea trebuie utilizată cu precauţie. Terapia anticonvulsivantă la cei cu LES ridică şi ea probleme de când lupusul indus medicamentos a fost asociat cu anticonvulsivantele. Există adesea confuzii la pacienţii cu AAN şi convulsii recent instalate, convulsiile putând fi cauzate de LES sau pot fi urmarea anticonvulsivantelor.
Lupusul poate cauza tulburări psihice profunde la 50-67% din pacienţi. Psihozele apar la peste 12% din cazuri,ca şi variate sindroame de afectare organică.Depresia severă se întâlneşte la pacienţii cu LES şi se pare că e mai degrabă o manifestare a bolii, decât o depresie reactivă care ar putea fi rezultatul bolii cronice. Tulburările de somn sunt obişnuite în LES şi nu au legătură cu depresia. Psihoza indusă de steroizi se întâlneşte frecvent la pacienţii cu LES care iau doze crescute de corticosteroizi pe perioade lungi. Anticorpii anti-proteină P ribozomală se întâlnesc la peste 60% din pacienţii cu psihoză lupică şi pot ajuta la diferenţierea acesteia de psihoza post corticosteroizi.
Zece la sută din pacienţi pot prezenta afectarea nervilor cranieni,care poate fi manifestarea de debut,însă în puţine cazuri. Măduva spinală este rar afectată în LES,existând trei feluri de afectare: mielita transversă, demielinizare şi ocluzia ca rezultat al trombozei. Aceste manifestări sunt frecvent asociate cu anticorpi antifosfolipidici.
In primii 5 ani de boală incidenţa accidentului cerebro-vascular este crescută, numai în primul an fiind 6,6%. Pacienţii cu anticorpi antifosfolipidici au un risc crescut de AVC.
Tulburările motorii nu sunt obişnuite în LES. Corea este mai frecventă la copiii cu LES şi a fost descrisă la adulţii cu anticorpi antifosfolipide. Ea nu poate fi deosebită de corea Sydenham. Ataxia cerebeloasă şi cea parkinsoniană se întîlnesc rar. Printre formele rare de afectare SNC se numără: pseudotumor cerebri, disfuncţii hipotalamice ( în special ca urmare a infarctelor talamice); meningita aseptică ( mai ales în legătură cu consumul de AINS),miastenia,sindrom Eaton-Lambert, purpură
trombotică trombocitopenică. Prezenţa microadenoamelor hipofizare la unii pacienţi cu hiperprolactinemie e rar întâlnită în LES.
Sistemul nervos periferic este afectat la 3 până la 18% din pacienţi şi, în general, este vorba despre o neuropatie senzitivă sau mixtă (senzorimotorie). de asemenea au fost raportate sindromul Guillan-Barre şi mononevrita multiplex.
Diagnosticul de laborator al afectării SNC în LES este dificil. Singurii indicatori utili prezenţi în afectarea SNC sunt pleocitoza din LCR sau nivelul crescut de proteine în LCR RMN şi tomografia cu emisie de pozitroni sunt cele mai relevante în diagnosticul afectării cerebrale. Ele evidenţiează cel mai bine infarctele şi demielinizarea cerebrală. Tomografia computerizată poate detecta leziunile focale, însă nu este de bază. Anticorpii anti-proteină P ribozonală şi anticorpii antineuronali, ca şi prezenţa limfocitelor citotoxice contra mielinei în sînge pot fi utile, dar nu sunt specifice.

AFECTAREA CARDIOVASCULARA

Afectarea cardiacă este foarte frecventă în LES, între 30-50% din pacienţi având diferite forme de afectare a cordului.Pericardita este cea mai frecventă formă şi apare la 19-48% din pacienţi. Durerea pleuro-pericardică poate apare oricând. Deşi tamponada pericardică poate fi primul semn la prezentare, aceasta este rară, iar majoritatea pacienţilor se prezintă cu durere şi revărsate mici. Majoritatea pericarditelor la cei cu LES pot fi tratate cu AINS şi/sau doze scăzute de corticoizi. Ecocardiografia este cea mai bună pentru diagnosticul acestui tip de afectare.
Diagnosticul diferenţial al revărsatelor pericardice în LES trebuie făcut cu tuberculoza şi pericarditele bacteriene dacă pacientul e imunosupresat. Dacă se face pericardiocenteza, la culturile din lichidul pericardic trebuie obţinut germenele cauzator. Miocardita este rară în LES, între 5-10 % din pacienţi, însoţindu-se de febră, anomalii de conducere, nivele crescute de CPK, miozita şi serozita. La pacienţii cu LES şi cu cardiomiopatie hipertensivă, diagnosticul diferenţial este dificil şi necesită explorări extinse până la punerea diagnosticului final. Infarctul miocardic şi tulburările de conducere pot fi secundare cardiomiopatiei. Biopsia miocardică poate conduce la diagnosticul final, dar, ca majoritatea investigaţiilor invazive, are o morbiditate crescută la cei cu LES.
Suflurile cardiace sistolice se aud la peste 70% din pacienţii cu LES . Acestea pot fi urmarea anemiei, febrei sau hipoxemiei şi se întîlnesc în endocardita Libman-Sacks, o complicaţie mai frecventă la cei cu anticorpi antifosfolipide. Valvele mitrală şi aortică sunt mai frecvent afectate. Hipertensiunea pulmonară este mai frecventă la cei cu anticorpi antifosfolipide şi cu suflu la pulmonară sau un zgomot II cardiac întărit în prezenţa prelungirii PTT sunt indicii pentru acest diagnostic. Pentru confirmare sunt utile ecocardio-grafia şi cateterismul cardiac. Dilatarea farmacologică intervenţională a arterei pulmonare poate ajuta medicul să aleagă o terapie adecvată. Pacienţii care au insuficienţă cardiacă severă sau hipertensiune pulmonară avansată pot cere transplant de cord sau plămân.
Vasculita este obişnuită în LES şi este reflectată de prezenţa peteşiilor,infarcte digitale sau leziuni cutanate de tipul acnee. Afectarea arterelor mici şi medii poate mima poliarterita nodoasă şi poate produce manifestări localizate. Vasculita arterelor coronare mezenterice poate ameninţa viaţa pacientului. Infarctul miocardic apare cu o frecvenţă crescută la cei cu LES ca rezultat al aterosclerozei avansate,vasculitei coronare sau emboliei coronare.

Fenomenul Roynaud în LES este prezent la 20% din pacienţi şi se asociază adesea cu hipertensiunea pulmonară. El poate fi un semn de “ Overleap Syndromes” Vasoconstricţia la nivelul degetelor poate produce ulceraţii digitale; gangrenă şi autoamputaţie.




AFECTAREA PULMONARA

Plămânii sunt frecvent afectaţi la pacienţii cu LES. Peste 50% din pacienţii cu LES au forme de afectare pleurală de-a lungul vieţii. Revărsatele pleurale, majoritatea exsudate sunt mai puţin întîlnite decât durerea şi simpla pleurită. Durerea produsă de pleurită poate fi severă şi trebuie diferenţiată de embolia pulmonară şi pneumoniile infecţioase.
Cea mai frecventă anomalie a funcţiei pulmonare în LES este reducerea capacităţii de difuziune a monoxidului de carbon (DLCO). Evidenţierea unei afecţiuni obstructive sau restrictive severe în LES este neobişnuită, deşi poate fi manifestarea majoră în unele forme de afectare.
Mai puţin frecvent, afectarea parenchinului pulmonar poate apare brusc sub forma unei pneumonite acute,dispnee,durere pleurală. Pneumonita interstiţială şi fibroza cronică pot fi rezultatul unui astfel de sindrom. In general această afectare parenchimatoasă poate fi tratată cu doze mari de corticosteroizi, cu îmbunătăţirea funcţiei pulmonare. Hemoptiziile şi hemoragiile pulmonare sunt urgente şi pot fi rezultatul unor numeroase procese reversibile , precum pneumonita , embolia pulmonară. Micşorarea ariei pulmonare pe radiografie este rezultatul slăbiciunii diafragmului sau paraliziei şi este considerată de mulţi experţ un semn tipic de LES.



AFECTAREA CUTANATA

Nouăzeci la sută din pacienţii cu LES au afectare cutanată, însă doar 40% au sensibilitate la RUV şi acestia sunt majoritatea caucazieni. Pacienţii negri sunt mai puţin sensibili la RUV. Prevalenţa este de 57% la caucazieni şi 11% la negri.
“ LUPUS BAND TEST” care măsoară depozitele de imunoglobuline şi complement la joncţiunea dermo-epidermică la cei fără leziuni cutanate este pozitiv la peste 60% din pacienţi. Testul este util pentru a diferenţia lupusul discoid de cel sistemic. In primul caz doar leziunile cutanate se colorează pozitiv la joncţiunea dermo-epidermică, pe când în LES se colorează atât depunerile lezionale, cât şi cele nelezionale.
Lupusul cutanat acut (30-50%) şi cel subacut (10-15%) includ marea majoritate a pacienţilor cu afectare cutanată. Eritemul malar “în fluture” care se întâlneşte la 40% din pacienţi face parte din lupusul cutanat acut. Acest eritem este acut în pusee şi de obicei se vindecă fără sechele. Erupţiile morbiliforme extinse şi leziunile buloase pot fi confundate cu erupţiile post-medicamentoase şi eritemul multiform. Leziunile buloase răspund de obicei la tratamentul cu dapsone.
Lupusul cutanat subacut este o leziune circulară,extinsă fără cicatrice sau papuloscuamoasă sau psoriaziformă care este agravată de expunerea la soare. Această formă de lupus se asociază cu HLA-DR3, anticorpi anti RO şi titruri crescute de AAN. De asemenea a mai fost asociat cu deficienţe ale componentelor complementului C2, C1q şi C1s.
Forma cronică de lupus cutanat include câteva forme de lupus discoid şi lupus profundus. Aceste leziuni discoide sunt de obicei localizate la cap,scalp şi urechea externă, dar este posibilă şi o afectare mai extinsă. Spre deosebire de leziunile subacute, cele cronice pot apare şi în zone neexpuse la soare. Leziunile discoide pot fi cronice şi neasociate cu alte manifestări de LES. Pacienţii cu lupus discoid izolat, au risc de 2-10% de a dezvolta boala sistemică, pe când 10-20% din cei cu LES au leziuni discoide. Lupusul discoid e mai frecvent la afro-americani.
Paniculita lupică sau lupus profundus este o formă neobişnuită de lupus cutanat cronic care se manifestă prin noduli duri subcutanaţi la extremităţi. Este rar şi apare la 2% din pacienţi.
Alopecia apare la majoritatea pacienţilor cu LES pe parcursul bolii. Ea poate fi şi urmarea tratamentului şi este de obicei reversibilă. Livedo reticularis, o altă leziune a pielii, nu apare doar în lupus şi sugerează prezenţa anticorpilor antifosfolipidici.



AFECTAREA TUBULUI DIGESTIV

Cea mai frecventă manifestare a lupusului gastrointestinal constă în apariţia unor ulceraţii nedureroase la nivelul nasului şi cavităţi bucale. Aproape toţi pacienţii prezintă asemenea ulceraţii de-a lungul evoluţiei bolii. Aestea se asociază adesea cu un puseu de boală. Ulceraţiile esofagiene şi disfagia se întîlnesc rar, în schimb greaţa şi voma apar la 30% din pacienţi.
Durerile abdominale în LES pot fi cauzate de pancreatită,ischemie a intestinului, perforaţie sau vasculită mezenterică. Fiecare dintre acestea poate sugera abdomen acut şi necesită laparatomie. Serozita şi, în unele cazuri, vasculita pot deasemenea simula abdomenul acut, însă acestea nu necesită chirurgie exploratorie. O administare prudentă de steroizi înainte de laparatomie poate duce la evitarea intervenţiei chirurgicale. Chirurgia abdominală se asociază cu o rată de mortalitate foarte crescută la pacienţii cu LES activ.
Peritonita lupică este urmarea afectării vaselor mici din seroasa intestinală sau retroperitonale sau poate fi rezultatul unei perforaţii intestinale. Aceasta poate fi însoţită de febră, greaţă, vomă şi diaree. Peritonita bacteriană apare la pacienţii cu sindrom nefrotic, în asemenea condiţii paranceteza e utilă în punerea diagnosticului.
Afectarea parenchinului hepatic în cadrul lupusului este neobişnuită şi e mai probabil o hepatită cronică activă sau ciroză. “Hepatita lupoida” este o entitate separată şi nu aparţine LES. Funcţia hepatică poate fi modificată dar aceste anomalii sunt de obicei secundare tratamentului medicamentos sau, mai rar, pot fi urmarea infarctelor secundare sindromului antifosfolipidic.





AFECTAREA OCULARA

Ochiul nu este afectat în mod obişnuit în LES. Doar 10% sau mai puţin din pacienţi au episclerită sau conjunctivită. Intr-un studiu prospectiv la 7% din pacienţii cu LES s-a găsit retinopatie. Această retinopatie constă în leziuni microangiopatice cu pete cu aspect vătos şi hemoragii. Nevrita optică, edemul papilar şi ocluzia venelor retinei sunt de asemenea probleme majore. Retinopatia lupică este frecventă la pacienţii cu LES activ (88%) şi la cei cu cerebrită lupică (73%). Pacienţii cu LES pot prezenta şi corpi citoizici şi glaucom cu unghi închis.



AFECTAREA ALTOR ORGANE

Mai puţin obişnuit la pacienţii cu LES este sindromul sicca,fiind afectaţi în special pacienţii vîrstnici. Pacienţii cu LES pot avea o mărire asimptomatică a glandei parotide cu anomalii la biopsia labială ce sugerează sindromul Sjogren.
Mulţi din aceşti pacienţi au anticorpi anti-Ro şi un sindrom Sjogren suprapus. De asemenea se mai poate întîlni paralizia corzilor vocale sau răguşeală datorată vasculitei nervului laringen recurent.

• LES Ciclul menstrual şi sarcina

Multe paciente cu lupus relatează puseul de boală în faza postovulatorie a ciclului menstrual. De asemenea ele au observat determinarea simptomelor o dată cu începerea menstrei. Se întâlneşte frecvent la tinerele cu LES dismenoree, amenoree sau oligomenoree pe perioade nedefinite. Acestea sunt obişnuite la pacientele cu boală activă şi pot fi legate de tratamentul cu corticoizi sau citotoxice. La pacientele cu “overlap syndrome” uscăciunea vaginului este adesea o problemă.
Pacientele cu LES sunt la fel de fertile ca şi cele fără LES; oricum boala activă în timpul concepţiei sau prezenţa unei afectări renale semnificative conferă un risc crescut de exacerbare a LES şi posibilitatea de avort. Sarcina nu este contraindicată la majoritatea pacientelor cu LES.
Contracepţia poate fi însă o problemă la pacientele cu LES. Există unele dovezi că utilizarea contraceptivelor orale poate fi nocivă la pacientele cu LES în premenopauză. Agenţii progesteronici singuri sau în combinaţie cu doze scăzute de estrogeni pot să nu producă efecte adverse. Utilizarea dispozitivelor intrauterine nu este recomandată datorită posibilităţii unor infecţii uterine fulminante. Deşi utilizarea dozelor fiziologice de substituţie a hormonilor estrogeni pare a fi bine tolerată postmenopauză de majoritatea femeilor cu LES, administrarea lor rămâne controversată.
Toate pacientele cu LES care rămîn însarcinate sunt considerate cu risc crescut, unele studii arătând că la acestea apar complicaţii în peste 50% din cazuri, iar alte studii arătând că nu există complicaţii deloc. In ciuda acestei discrepanţe, multe femei cu LES sunt capabile să dea naştere unui făt viu, ceea ce necesită un tratament mult mai agresiv. Pacientele cu LES gravide pot suferi mai mult de preeclampsie care a fost anterior interpretată greşit ca un puseu de boală. Preeclampsia nu este asociată cu anticorpi anti-ADN sau nivele scăzute de complement.
Copii născuţi de mame cu lupus sunt frecvent prematuri. Sindromul de lupus neonatal asociat cu anticorpi anti-Ro şi anti-La materni şi HLA-B8, DR3 se întâlneşte la aproximativ 5% din gravidele cu LES. Acest sindrom este caracterizat de eritem şi, în cazuri rare, bloc atrioventricular congenital. Sarcinile ulterioare au cu o probabilitate de 25%, aceleaşi complicaţii.
Multe sarcini sfîrşesc cu un nou născut mort şi această situaţie este cea mai frecventă la femeile cu complicaţii sistemice ale LES, precum şi afectare renală severă. Pacientele cu anticoagulanti lupici şi/sau anticorpi anticardiolipine se pare că au cel mai mare risc de făt născut mort sau avort în trimestrul II şi necesită profilaxie cu aspirină sau anticoagulante.

• LES indus medicamentos

Medicamentele considerate cel mai frecvent responsabile de inducerea LES sunt procainamida, izoniazida, hidralazina, toate aceste având grupări amino active. Mecanismul patogenic este necunoscut, însă nu apar anticorpi anti-medicament. In cazul procainamidei şi hidralazinei genotipul HLA DR4 este cel mai frecvent. LES indus medicamentos este mai frecvent la bărbaţi decât la femei şi este rar la negrii. Simptomele sunt în general moderate şi asemănătoare lupusului la bătrîni. Pacienţii se prezintă cu oboseală, febră, artralgie şi afectare pleuropericardică. Afectarea SNC sau renală se întâlneşte rar. De asemenea sunt neobişnuite leucopenia, ulceraţiile cutaneo-mucoase şi anemia. Multe rapoarte descriu apariţia simptomelor minore şi DAN pozitivi. Mult mai important, manifestările clinice dispar după întreruperea medicamentului. Modificările serologice pot persista un an după întreruperea tratamentului declanşator.
Anticorpii anti histone se găsesc la 95% din pacienţii cu LES indus medicamentos. Anticorpii anti-H2A şi anti H2B se întîlnesc la pacienţii care iau procainamidă,pe când anticorpii sunt îndreptaţi împotriva histonelor H1 şi complexului H3H4 la cei ce iau hidralazină. Deşi anticorpii anti-AND nativ au fost descrişi la cei ce iau izoniazidă, anticorpii sunt cel mai frecvent îndreptaţi împotriva ADNss.
In privinţa procainamidei, 80-100% din pacienţi dezvoltă AAN şi 25% au manifestări lupus-like. Numai 40% au boală severă. La pacienţii cu ingestie de hidralazină 14% vor avea anticorpi şi 4% fac lupus. Anticorpii induşi de procainamidă şi boală consecutivă depind de fenotipul acetilator, la acetilatorii rapizi apărând mai rar AAN. In LES indus medicamentos nu există titruri scăzute de complement.

• Sindromul antifosfolipidic

Sindromul antifosfolipidic se caracterizează prin tromboze arteriale şi venoase (adesea multiple) şi avorturi spontane recurente, frecvent însoţite de trombocitopenie. Serologic este caracteristică prezenţa anticorpilor antifosfolipide (aPL) şi anume anticoagulanţii lupici (LA), anticorpi anticardiolipine (aCL) sau anticorpi împotriva altor fosfolipide încărcate negativ (ex. Fosfatidilserină,fosfatidilinozitol,acid fosfatidic). Un test fals pozitiv pentru lues şi anticorpi împotriva altor fosfolipide precum fosfatidiletanolamina sau împotriva mitocondriilor (tipul M5) pot deasemenea fi întîlniţi ocazional la pacienţii cu acest sindrom.
Pentru detectarea aPL sunt utilizate trei metode de bază. Cele mai vechi teste sunt cele care detectează rezultatele fals pozitive pentru lues. Testele serologice pentru lues includ VDRL (Veneral Disease Research Laboratories) testul Wasserman (fixarea complementului). Pacienţii care au testul serologic pozitiv pentru sifilis, dar testul de absorbţie a anticorpilor antitreponema cu fluorescenţă (FTA-ABS) sau testul de imobilizare pentru treponema pallidum negative se consideră că au testul serologic pentru sifilis fals pozitiv.
Al doilea grup de teste constau în inhibarea coagulării în vitro cauzată de LA. Aici intră timpul parţial de tromboplastină (PTT), timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT).
Al treilea grup cuprinde teste imunologice ce utilizează fosfolipide purificate ca antigene, cel mai frecvent utilizate fiind cardiolipinele.
Se pare că testele pentru LA şi aCL detectează anticorpi cu specificitate încrucişată, dar rezultatele acestor teste diferă destul de frecvent, astfel încât pentru decelarea tuturor persoanelor cu sindrom antifosfolipidic se recomandă efectuarea ambelor teste.
Anticorpii aPL sunt un grup heterogen de anticorpi cu diferite caracteristici. Deoarece doar o mică parte din pacienţii cu aPL au complicaţii trombotice, o explicaţie posibilă pentru diferenţa între anticorpii “inocenţi”; şi cei “patogenici” poate consta în caracteristici izotipice diferite, ca şi variaţii ale titrului, specificităţii pentru substrat, avidităţii,idiotipului şi asocierea cu factori genetici şi de mediu. De exemplu izotipul IgG al aCL este cel mai frecvent însoţit de sindrom antifosfolipidic. Mai rar sindromul poate fi caracterizat de prezenţa IgM sau IgA aCL. Cu cât nivelul de IgG aCL este mai crescut, cu atât este mai mare probabilitatea de sindromantifosfolipidic. In schimb nivelele scăzute nu împiedică apariţia sindromului.
Mecanismul exact prin care aPL produc manifestările clinice ale sindromului antifosfolipide este încă necunoscut. Nu se ştie exact dacă aceşti anticorpi sunt cauza principală a ocluziei vasculare sau sunt doar un epifenomen ce însoţeşte perturbările imunologice de bază, apărând alături de alţi antianticorpi. Oricum, sindromul antifosfolipidic indus experimental la animale pare să confirme rolul patogenic al aPL.
A fost demonstrată necesitatea unui cofactor seric (2- glicoproteina I sau apolipoproteina H), un alt puternic anticoagulant natural, pentru a întări legătura dintre aPL şi fosfolipide. Există dovezi puternice că aPL la pacienţii cu perturbări autoimune sunt îndreptaţi împotriva unui complex antigenic în care o componentă esenţială este 2- glicoproteina I. Această glicoproteină este bine cunoscută ca inhibitor al căii intrinseci a coagulării; ea se comportă ca o antiproteină “ în vitro”, leagă proteinaC, interacţionează cu heparina şi inhibă agregarea plachetară ADP – dependentă. Aceasta creşte posibilitatea legării 2- glicoproteinei I de plachete şi poate fi epitopul celular pentru legarea aPL, ceea ce va duce la agregare plachetară şi evenimentul trombotic consecutiv.
Sindromul antifosfolipidic poate fi întîlnit la pacienţi fără nici o manifestare clinică sau de laborator ale altei boli (sindrom antifosfolipidic primar) sau asociat cu altă boală (sindrom antifosfolipidic secundar), cum ar fi LES, o afecţiune “lupus-like”,alte anomalii autoimune, neoplasme, sindroame induse de medicamente, infecţii (ex HIV).
In cadrul complicaţiilor asociate aPL intră situaţia în care evenimentul trombotic afectează predominant vasele mici (microangiopatie trombotică) sau cuprinde atât vasele mici, cât şi pe cele mari – aşa numitul sindrom antifosfolipidic catastrofic.
Aceasta este o situaţie critică extremă în care multe organe sunt afectate în mod acut pe o perioadă de zile-săptămîni.
Trombozele venoase din sindromul antifosfolipidic afectează de regulă venele profunde ale membrelor inferioare şi mai rar venele axilare,renale,cave,hepatice sau retiniene. Tromboflebitele recurente pot fi prima manifestare a bolii şi se complică uneori cu embolie pulmonară. Trombozele arteriale afectează în special arterele cerebrale şi excepţional marele trunchiuri arteriale.
Pentru punerea diagnosticului de sindrom antifosfolipidic pacientul trebuie să prezinte cel puţin o manifestare clinică şi una de laborator pe parcursul bolii. Testul pentru anticorpi antifosfolipide trebuie să fie pozitiv la cel puţin două recoltări făcute la interval mai mare de 3 luni.



CLINIC LABORATOR
Tromboze nervoase Anticorpi anti-cardiolipine IgG
(titruri medii crescute)
Tromboze arteriale Anticorpi anti-cardiolipine IgM
(titruri medii crescute)
Avorturi spontane recurente Test pozitiv pentru anticoagulanţii
lupici
Trombocitopenie





EXPLORARI PARACLINICE

ANOMALII HEMATOLOGICE

Elementele figurate ale sângelui şi calea coagulării pot fi afectate la pacienţii cu LES, ultima fiind în general rezultatul sindromului antifosfolipidic.
60%-80% din pacienţii cu LES au anemie ca o consecinţă a bolii cronice.Anemia hemolitică autoimună se întîlneşte la mai puţin de 10% din pacienţi, însă testul Coombs este pozitiv la 20-60%.
Leucopenia apare la peste 50% din pacienţii cu LES şi se asociază cu granulocitopenie sau limfopenie. Anticorpii pot fi îndreptaţi împotriva ambelor tipuri de elemente figurate, cât şi împotriva oricărui precursor al lor.
Când sunt îndreptate împotriva celulei stem pot cauza anemie aplastică. Majoritatea leucopeniilor pot fi reversibile cu terapie imunosupresivă. Leucopenia,adesea un bun indice de gravitate a activităţii bolii, poate să apară şi ca răspuns la terapia citotoxică.
Trombocitopenia, întâlnită la 30-50% din pacienţi, este cauzată fie de anticorpii antiplachetari sau de anticorpii antifosfolipide. Ambii pot cauza trombocitopenie severă (50.000). Ultimii răspund prompt la terapia cu corticoizi şi alte imunosupresive. Transfuzia cu plachete este în general contraindicată în LES din cauza posibilităţii ca pacientul să fie expus la noi antigene.
Anticorpii specifici pentru factorii de coagulare se întâlnesc în LES şi se asociază frecvent cu sîngerare. Aceşti anticorpi sunt îndreptaţi cel mai adesea împotriva factorilor II, VIII, IX, XI sau XII. De asemenea se poate întâlni sindromul von Willebrand dobândit.
Anticoagulanţii lupici se întâlnesc obişnuit la pacienţii cu LES şi se asociază cu PTTs crescut moderat sau important. Această anomalie este însoţită de hipercoagulare şi nu de sîngerări importante. Sîngele unui pacient cu LES poate fi hipercoagulabil din alte câteva motive în afară de anticorpii procoagulanţi; acestea includ deficitele ereditare de factori C,S sau antitrombină III. Pierderea urinară de antitrombină 3 la pacienţii cu sindrom nefrotic conduce de asemenea la o stare de hipercoagulabilitate.



ANOMALII SEROLOGICE

Testele de laborator imunologice, mai complexe, pot confirma diagnosticul suspectat pe baze clinice sau pot conduce la un diagnostic eronat de LES cind lipsesc manifestările clinice.
Specificitatea redusă a acestor teste şi lipsa unei standardizări contribuie la aceste confuzii. Cele mai utile teste sunt imunofluorescenţa pentru anticorpii antinucleari, testul pentru detectarea anticorpilor anti-ADn nativ (dublu catenar) şi complementul hemolitic total (CH50). Toate aceste teste pot suferi variaţii largi: anticorpii antinucleari datorită variabilităţii substratului; anti-ADN datorită contaminării cu ADNss şi reactivităţii încrucişate cu fosfolipide; CH50 datorită labilităţii termice a complementului.
Prima manifestare datorată prezenţei anticorpilor antinucleari a fost descrisă de Hargraves în 1948 sub numele de fenomenul celulei LE. Celula LE este un polimorfonuclear neutrofil cu nucleul împins la periferie de o masă mare omogenă (colorată în roşu cu eozină) care reprezintă nucleul denaturat al altor leucocite. Formarea celulei LE “ in vitro” este urmarea acţiunii anticorpilor antinucleari din serul bolnavului asupra nucleoproteinelor din nucleul leucocitelor. Sub acţiunea lor nucleul celulei agresate îşi pierde structura cromatiniană, devine inert şi se transformă în corpuscul omogen sau corp hematoxilinic. Acesta este apoi fagocitat de leucocite intacte care devin astfel lelule LE. O metodă mai fidelă şi frecvent utilizată pentru detectarea anticorpilor antinucleari este imunoflorescenţa indirectă. Prin această tehnică anticorpii antinucleari au fost detectaţi la peste 95% dintre bolnavi. Serul pacientului care conţine anticorpi antinucleari se pune în contact cu un substrat celular bogat în nuclee (ficat sau rinichi de şobolan,culturi celulare sau linii celulare). Ulterior preparatul este incubat cu ser antiglobulină umană marcat cu izotiocianat de fluoresceină care va permite vizualizarea în lumina ultravioletă a fixării anticorpilor specifici pe substrat. Când rezultatul este pozitiv, nucleul apare cu o fluorescenţă strălucitoare. Fluorescenţa apare sub diverse aspecte: omogenă, inelară, pătată, nucleară, în funcţie de specificitatea anticorpilor faţă de diverse structuri din nucleu.
Fluorescenţa omogenă este dată de prezenţa anticorpilor anti-nucleoproteine (DNA- histone) şi anti-histone.
Anticorpii anti- ADN dublu catenar dau fluorescenţă inelară şi au o mare specificitate pentru LES. Se întâlnesc la 80% din pacienţii cu LES, mai ales când boala este activă şi se asociază cu afectare renală. Deoarece pentru diagnosticul LES este importantă prezenţa anticorpilor anti-ADN dublu catenar, iar substratul folosit în tehnica anterioară conţine o cantitate semnificativă de AND denaturat, pentru detectarea acestor anticorpi se foloseşte drept substrat chinetoplastul unui hemoflagelat denumit Crithidia Luciliae, bogat în ADN dublu catenar.
Aspectul pătat indică prezenţa anticorpilor faţă de un grup de proteine (antigene) acide nucleare extractibile din nuclee cu soluţii saline. Deoarece aceste antigene asupra cărora acţionează anticorpii nu au putut fi identificate întotdeauna, ele au fost denumite fie după iniţialele primului bolnav la care s-au descris fie după numele bolii primului bolnav explorat. De exemplu, anticorpii anti-Sm sunt denumiţi după numele primului bolnav Smith, anticorpii anti- SS-A (RO) sunt anticorpi faţă de antigenul A identificat în sindromul Sjogren. Anticorpii anti-Sn deşi se întâlnesc doar la 30% din bolnavi au mare specificitate pentru LES, fiind prezenţi exclusiv în această boală. Ei sunt consideraţi alături de anticorpii anti-AND dublu catenar autoanticorpi marker. Anticorpii anti Sn reacţionează încrucişat cu proteina P24 gag găsită în retrotrovirusuri. Proteinele Sn sunt complexate cu molecule mici de RNA bogate în uridină (U1, U2, U4, U5, U6), realizând un complex ribonucleoproteic Sn RNP (small nuclear RNP). In acest complex se găseşte şi antigenul U1RNP. Anticorpii anti- SS-A (RO) şi anti SS-B (LA) au fost iniţial identificate în sindromul Sjogren. Anticorpii anti-Ro se asociază frecvent cu fotosensibilitatea şi cu lupusul neonatal cu bloc atrioventricular congenital. Aspectul nucleolar indică prezenţa anticorpilor anticyclin /PCNA ( Proliferating Cell Nuclear Antigen ). Acest antigen este o proteină auxiliară a polimerazei  a ADN.
Mulţi reumatologi cred că există lupus cu AAN negativi, dar acesta este probabil datorat unui artefact al substratului. Ocazional, alţi anticorpi (anti-Ro, anti-La şi alţi anticorpi RNP) pot fi întîniţi în absenţa AAN. De altfel şi AAN pot fi găsiţi la o gamă largă de persoane care nu au lupus, precum vîrstnicii, gravidele, cei ce iau anumite medicamente şi în anumite sindroame virale.
Anticorpii anticetoplasmatici în funcţie de antigenele cu care reacţionează sunt anti-ARN monocatenar şi de transfer, antiproteină P ribozonală. Aceştia din urmă se asociază frecvent cu manifestările neuropsihice ale LES.
Alţi anticorpi întâlniţi frecvent în LES sunt cei îndreptaţi împotriva determinanţilor antigenici de suprafaţă a celulelor hematopoetice (eritrocite, trombocite, limfocite).
Astfel anticorpii antieritrocitari sunt frecvent din clasa IgG, activi la cald, fixatori de complement, detectaţi prin testul Coombs.
Anticorpii antilimfocitari frecvent întîlniţi sunt cei îndreptaţi împotriva determinanţilor antigenici de suprafaţă a limfocitelor. Existenţa anticorpilor cu specificitate faţă de T supresor (CD8 +) contribuie în mod suplimentar la defrenarea liniei limfocitare B şi la producţia exagerată de autoanticorpi. Subpopulaţia Ts (CD8 +) este scăzută, iar cea TH(CD4 +) este crescută. Explorarea imunităţii celulare arată existenţa unei anergii la toate testele cutanate.
Anticorpii antifosfolipide reprezintă o familie de imunoglobuline cu specificităţi diferite, anticoagulanţi circulanţi, anticorpi anticardiolipină. Ei recunosc ca epitop legături fosfodiester din structura membranei celulare şi sunt responsabile de apariţia fenomenelor trombotice.
Anticorpii din LES sunt imunoglobulune de tip M sau G, cei mai patogeni anticorpi fiind cei de tip IgG.
Nivelul gamoglobulinelor este crescut la majoritatea bolnavilor. Existenţa crioglobulinelor şi nivelul crescut de complexe imune sunt frecvent întîlnite în special în perioadele active de boală.
Titrul complementului hemolitic (CH50) şi a fracţiilor sale (mai ales C3) sunt scăzute , ceea ce reflectă activarea şi fixarea lor de către complexele imune. Unii pacienţi prezintă deficienţe congenitale ale fracţiilor de complement, în special C2 şi C4. Altă perturbare imună poate fi reprezentată de existenţa unor titruri crescute de factor reumatoid.










AUTOANTICORPII INTALNITI IN LES

Antigen Frecvenţa în Asocieri Asocieri şi
LES (%) Alte anomalii clinice reacţii în-
crucişate
AND dc(nativ) 80% Rar Afectare Trombocite
Renală
ADNss 90% Frecvent în bo- Lipide(cardio-
lile reumatolo- lipine)
gice Heparin sul-
fat,Vimentin
Proteoglicani
Trombocite
IgG (factor 30% PAR Histone
Reumatoid) SS-A /Ro
Ro fSS-A 50% Sindrom Sjogren Afectare La/SSB
Bloc atrioventri- pulmonară factor reu-
cular complet renală sau matoid
congenital cutanată
Lupus neonatal Deficit C2
Lupus cutanat
Subacut
La/SSB 15% Sindrom Sjogren Ro/SSA
Sn 35% Afectare U1RNP
Izolată a
SNC
U1RNP 50%
Histone 40% LES indus medicamentos
Lipide ? AVC Fosfolipide
Avort ADN
Corea
Hematii 10-15% Anemie hemolitică Anemie
Autoimună
Trombocite 10% Purpură trombo- Trombocitopenie AND
citopenică idiopa-
tică
Limfocite 50%
Proteină P
Ribozonală Psihoze
Celula
nervoasă 40% Afectare neurologică



EXPLORAREA FUNCTIEI RENALE

Anomalii la examenul de urină cu apariţia cilindrilor leucocitari, eritrocitari, granuloşi şi proteinurie pot ridica suspiciunea de nefrită lupică. Deşi azotul ureic din sînge (BUN) şi creatinina nu sunt crescute de obicei la începutul bolii, ele pot fi utile pentru evaluarea unui pacient a cărui boală progresează.


.


EVOLUTIE, PROGNOSTIC IN LES


Prognosticul bolii este în general dictat de leziunile renale, neurologice şi cardiace.
La unii pacienţi cu nefrită lupică este mai adecvată recomandarea pentru dializă sau transplantul renal decât tratamentul imunosupresiv. Pacienţii care se prezintă cu nivelul creatininei serice 2,4 mg/dl, la care creatinina a crescut lent într-o perioadă de câţiva ani au de obicei leziuni renale ireversibile. Rasa neagră şi hematocritul peste 26% de asemenea prezintă risc crescut pentru afectare renală în stadiu avansat. Inversibilitatea leziunilor poate fi confirmată de un scor de cronicitate crescut şi scorul de activitate scăzut la biopsia renală. Rata de supravieţuire la 2 ani la pacienţii cu LES cu transplant renal este de 85%, la cei cu grefă renală rata de supravieţuire la 1 an şi la 5 ani fiind de 68% şi 54%. O scădere a scorului de activitate a bolii sau a numărului de pusee de boală apare de obicei după iniţierea dializei sau transplant.
Decesul este crescut cel mai frecvent de infecţii sau nefrită severă.Alte manifestări ale LES care sunt de obicei fatale includ cardita, pneumonita, hipertensiunea pulmonară, cerebrita, AVC, infarctul miocardic, perforaţia intestinală în zonele cu vasculită şi trombozele arteriale extracraniene.
Prognosticul pacienţilor cu LES a fost considerabil îmbunătăţit în ultimele patru decade. Vîrstnicii, bărbaţii şi pacienţii cu venituri mici ce nu beneficiază de asistenţă medicală adecvată au cea mai mare rată de mortalitate. Ratele de supravieţuire actuale trebuie comparate cu cele raportate de Harvey în 1954, acestea fiind de 78% la 1 an şi 52% la 4 ani. Cel puţin unele din aceste îmbunătăţiri trebuie atribuite unor mai bune metode de tratament. Oricum rata de supravieţuire actuală nu este satisfăcătoare, fapt care impune o abordare mai eficientă în tratamentul lupusului sistemic.

RATA ACTUALA DE SUPRAVIETUIRE IN LES
(conform KELLEY 1997)
Numărul de ani de la diagnostic Procent de supravieţuitori


1 95%

5 85%

10 73%

15 63%




TRATAMENTUL LES

Deoarece multe intervenţii terapeutice la pacienţii cu LES se asociază cu efecte secundare nedorite semnificative, medicul trebuie să hotărască mai întîi dacă pacientul are nevoie de tratament şi, dacă da, dacă e suficient tratamentul conservator sau e necesară imunosupresie agresivă.
In general pacienţii cu manifestări de LES care nu ameninţă viaţa şi e improbabil să se asocieze cu leziuni de organ trebuie tratate conservator . In cazul în care calitatea vieţii este afectată e indicat să se ia măsuri conservatoare precum: analgetice, steroizi local,AINS, ssalicilaţi, antimalarice, creme cu ecran solar. Dacă boala ameninţă viaţa sau dacă există risc crescut de leziuni de organ ireversibile se impune intervenţia terapeutică agresivă. Terapia agresivă constă de obicei în imunosupresie. Cîteva subseturi clinice de LES au fost recunoscute ca fiind insuficient tratate cu imunosupresie sau terapiile alternative sunt de preferat. Cel mai bun exemplu de astfel de situaţie se referă la persoanele cu tromboze recurente.





TRATAMENTUL CONSERVATOR

• Artrita, artralgia şi mialgia

L a pacienţii cu simptome moderate administrarea de analgetice, AINS, inclusiv salicilaţi pot îmbunătăţii starea pacientului, deşi nici unul dintre acestea nu e la fel de eficient ca glucocorticoizii
Salicilaţii neacetilaţi deoarece inhibă mai puţin decît cei acetilaţi sinteza de prostaglandine, iar tulburările gastrointestinale sunt mai rare. De obicei ei nu afectează funcţia renală sau a plachetelor.
Utilizarea AINS necesită precauţii speciale la cei cu LES. Ibuprofenul, tolmetinul şi sulindacul pot duce la meningită aseptică. Prin efectele lor pe prostaglandinele renale AINS pot reduce rata filtrării glomerulare şi fluxul sanguin renal,în special la cei ce au nefrită clinică sau subclinică, cei ce iau diuretice, care au insuficienţă cardiacă congestivă sau ciroză. De asemenea, incidenţa hepatotoxicităţii este crescută, manifestându-se prin creşterea transaminazelor, fără leziuni hepatice ireversibile. La pacienţii cu LES ce iau AINS trebuie monitorizate regulat funcţiile renale, hepatică şi efectele adverse digestive.
La mulţi pacienţi simptomele musculoscheletale nu răspund bine la terapia cu AINS, antimalaricele fiind mai eficiente. Hidroxiclorochina este preferată, având o toxicitate retiniană mai redusă decât clorochina. Doza utilă pentru artrită este 400 mg zilnic. Dacă nu răspunde în 6 luni se întrerupe tratamentul . Dacă pacientul răspunde şi tratamentul durează mai mult de 6 luni este necesar control oftalmologic regulat.Dacă antimalaricul este eficient doza trebuie scăzută periodic sau întrerupt dacă dispar simptomele, deoarece toxicitatea e cumulativă. Unii pacienţi cu artrită sau artralgie nu răspund la AINS şi antimalarice, necesitând doze scăzute de glucocorticoizi (15 mg zilnic) atunci când calitatea vieţii e afectată prin durere

• Lupusul cutanat

Peste 70% din pacienţii cu LES au fotosensibilitate. Puseele de LES pot fi cauzate de UV, infraroşii, căldură sau lumină fluorescentă. Unii pacienţi sunt sensibili la UVA, alţii la UVB sau la ambele. Aceştia trebuie să reducă expunerea la soare purtând haine protectoare, să utilizeze creme protectoare şi să evite expunerea directă.
Glucocorticoizii local, incluzând creme, unguente şi injecţii în leziunile cutanate severe, sunt utile în dermatita lupică.
Agenţii antimalarici sunt utili la unii pacienţi cu dermatită lupică, având efecte antiinflamatorii, imunosupresive şi de ecran solar. Dozele iniţiale sunt hidroxiclorochină 400 mg/zi, clorochină fosfat 500 mg/zi quinacrină 100 mg/zi. După obţinerea controlului asupra bolii dozele trebuie scăzute treptat sau scăzută frecvenţa de administrare.
Pentru detectarea precoce a efectelor adverse retiniene trebuie efectuat examen oftalmologic periodic. Ele apar la 10% din pacienţii care primesc clorochină şi mult mai rar la cei cu hidroxiclorochină. Dacă apar manifestări terapia trebuie oprită sau scăzute dozele zilnice. Alte efecte adverse constau în tulburări gastrointestinale, rash, neuropatie periferică şi miopatia muşchiului scheletic sau cardiac, anemie aplastică şi tulburări de pigmentare.
La pacienţii rezistenţi la antimalarice şi alte terapii conservatoare trebuie încercate corticoterapia sistemică şi tratamentele experimentale. Dapsona a fost utilizată în lupusul discoid, vasculita urticariană şi leziunile lupice buloase cu oarecare succes, însă are o toxicitate hematologică însemnată şi uneori duce la agravarea eritemului lupic. Etretinatul a fost benefic la majoritatea pacienţilor cu lupus discoid şi în unele cazuri de lupus subacut cutanat sau rash LES.
Majoritatea leziunilor cutanate lupice se îmbunătăţesc pe parcursul terapiei glucocorticoide sistemice; există şi cazuri rezistente, unele răspunzând la terapie citotoxică cu azatioprină sau metotrexat.

• Oboseala, perderea în greutate şi febra

Oboseala în afară de dozele mari de glucocorticoizi, trebuie combătută prin creşterea perioadelor de odihnă şi adaptarea programului de lucru. Pierderea în greutate şi febra ce pot apare pe parcursul tratamentului cu antimalarice, pot fi tratate conservator dacă sunt moderate. Dacă sunt severe e necesară corticoterapia.

• Serizita

Episoadele de dureri abdominale şi toracice pot fi datorate serozitei lupice. La unii pacienţi ele răspund la AINS, antimalarice sau doze scăzute de glucocorticoizi (15 mg /zi). La alţii pentru a menţine controlul bolii sunt necesare doze mari de glucocorticoizi administraţi sistemic.

TERAPIA AGRESIVA

Instituirea terapiei agresive, începând cu doze mari de glucocorticoizi, trebuie realizată ori de cîte ori un pacient are o formă de LES care îi ameninţă viaţa şi care e probabil să răspundă la corticoizi. Unele manifestări nu răspund la glucocorticoizi (ex. Glomenulonefrita membranoasă, ocluzia vasculară), iar altele răspund, însă pot să nu fie atât de severe încât să necesite doze mari de corticoizi (ex. Anemie hemolitică cu hematocrit 30-34% şi fără simptome, trombocitopenie 50000-120000 celule/mm3 şi fără sîngerări, glomenulonefrită mezangială şi tulburările cognitive moderate).
Trebuie excluse infecţiile cauzate de manifestările de LES, în special în prezenţa infiltratelor pulmonare, stare de confuzie, hematurie cu piurie şi febră. Prezenţa condiţiilor patologice asociate creşte riscurile corticoterapiei, aici fiind incluse infecţiile, hipertensiunea, diabetul zaharat, obezitatea, osteoporoza şi bolile psihice.
Primul pas în instituirea terapiei agresive constă în doze mari de corticoizi, uneori adăugându-se şi medicamente citotoxice.

• Glucocorticoizii

Există 3 modalităţi de a administra glucocorticoizii în LES. Prima modalitate constă în administrarea de doze mari de glucocorticoizi oral (prednison, prednisolon, metilprednisolon), zilnic 1-2 mg/Kg (40-100 mg prednison/zi) în doze divizate. Controlul bolii se obţine rapid : 5-10 zile pentru afectarea hematologică sau a SNC sau pentru vasculită şi în 3-10 săptămâni pentru glomenulonefrită. Efectele adverse sunt însă însemnate: infecţii, hiperglicemie, psihoze, hipertensiune, creştere în greutate, hipopotasemie, fragilitate cutanată, osteoporoză, osteonecroză aseptică,cicluri menstruale neregulate, crampe musculare, acnee, hirsutism,cataractă, transpiraţii, insomnii.
A doua modalitate este pulsterapia cu metilprednisolon administrat intravenos 500-1000/zi timp de 3-5 zile.Apoi se continuă cu glucocorticoid oral 1-1,5 mg/Kg/zi. Această pulsterapie intravenoasă are ca avantaje instalarea rapidă a efectelor, uneori mai rapid decât la terapia orală zilnică cu doze mari. Unele cazuri care nu răspund la glucocorticoizi în doze mari pot răspunde la puls-terapie. Efectele adverse sunt aceleaşi ca la terapia cu doze mari, însă este posibil să se scadă dozele mai rapid.
A treia modalitate constă în administrarea concomitentă a glucocorticoizilor, după una din primele două scheme, cu un medicament citotoxic.
După ce s-a obţinut controlul simptomelor se începe scăderea dozelor de glucocorticoizi şi administrarea unei singure doze zilnice dimineaţa. Reducerea dozelor se face cu 10 mg/săptămână pînă la doza de 30 mg/zi, apoi cu 2,5 mg/săptămână până la 20 mg/zi. Sub această doză se reduce cu 1 mg/săptămână. Când este posibil se poate trece şi la terapia alternativă.
O proporţie importantă de pacienţi pot avea la întreruperea corticoterapiei manifestări de tipul febră,greaţă, dureri articulare, artrită francă; acestea nu trebuie să dureze mai mult de 3 zile.
Dacă pe parcursul reducerii dozelor apar recăderi ale bolii,dozele trebuie crescute până la obţinerea controlului bolii.
Manifestări care răspund de obicei la doze mari de glucocorticoizi.
- Vasculită
- Dermatită severă sau lupus cutanat subacut
- Poliartrită
- Poliserozită – pericardită, pleurezie, peritonită
- Miocardită
- Pneumonia lupică
- Glomenulonefrita - forma proliferativă
- Anemie hemolitică
- Trombocitopenie
-“Organic brain syndromes” – comă, confuzie, convulsii
-Tulburări cognitive seve
- Mielopatie
- Neuropatie periferică
- Crize lupice – febră înaltă şi prostraţie
Manifestări care răspund rar la glucocorticoizi
- Tromboze – inclusiv AVC
- Glomerulonefrita – stadiul final, glomerulonefrită membranoasă pură
- Trombocitopenie şi anemie hemolitică rezistente
- Psihozele datorate altor cauze decât LES (ex: corticoterapie)


MEDICAMENTELE CITOTOXICE

Ambele grupuri de medicamente citotoxice au fost utilizate la un număr mare de pacienţi cu manifestări de LES ce ameninţă viaţa şi cu forme severe de nefrită lupică. Primul grup cuprinde antagoniştii de purine, iar al doilea agenţii alkilanţi. Cele două medicamente utilizate cel mai frecvent sunt azatioprina şi ciclofosfamida, ultima fiind cea mai eficientă, dar şi cea mai toxică. Ciclofosfamida supresează atât imunitatea umorală, cât şi pe cea celulară mai eficient decăt azatioprina şi, spre deosebire de aceasta, nu e dependentă de ciclul celular.

AZATIOPRINA

Studiile pe termen scurt (1-2 ani) nu au demonstrat că la pacienţii trataţi cu steroizi şi azatioprină există o evoluţie mai bună decât la cei trataţi doar cu steroizi. In schimb studiile ce urmăresc pacienţii pe 5-15 ani au arătat că cei ce primesc terapie combinată au mai puţine modificări cronice la biopsia renală, o îmbunătăţire a funcţiei renale şi mai puţine pusee severe de boală, necesitând şi doze mai mici de glucocorticoizi. Teraoia cronică cu azotioprină are efecte adverse semnificative precum infecţii cu oportunişti (în special herpes zooster), insuficienţă ovariană ocazional supresia măduvei osoase (în special leucopenie), leziuni hepatice şi o suspiciune crescută de neoplasm. La pacienţii cu LES sever unii specialişti recomandă glucocorticoizi sau în puls terapie şi un medicament citotoxic (azatioprină în boală lent progresivă şi ciclofosfamidă în boala rapid progresivă).
Azatioprina se administrează în doză de 1-3 mg/Kg/zi, apoi ca doză de întreţinere 1-2 mg/Kg/zi. Pentru ca tratamentul să fie eficient trebuie să dureze 6-12 luni. Când se obţine controlul asupra bolii şi doza de glucocorticoizi (în cazul terapiei combinate) a fost scăzută până la cel mai mic nivel posibil al dozei de întreţinere, trebuie scăzută lent şi doza de azatioprină şi chiar întreruptă atunci când boala este bine controlată de 1 an sau mai mult.


CICLOFOSFAMIDA

Există două modalităţi de administrare a ciclofosfamidei. Prima este oral în doză de 1-3 mg/Kg/zi, urmată de doză de întreţinere 0,5 – 2 mg/Kg/zi. A doua modalitate constă în administrarea a 8-20 mg/kg intravenos o dată pe lună timp de 6 luni, apoi 8-20 mg/Kg intravenos la 6-12 săptămâni.
La mulţi pacienţi nefrita lupică este un proces ce evaluează de o perioadă lungă de timp. Leziunile acute pot fi reversibile la o imunosupresie agresivă cu glucocorticoizi sau cu glucocorticoizi plus un medicament citotoxic. Deoarece studiile la şoareci arată că utilizarea steroizilor împreună cu citotoxice e mai eficientă decât utilizarea steroizilor singuri şi că ciclofosfamida este mai eficientă decât azatioprina, poate fi util să se inducă îmbunătăţirea stării pacientului cu glucocorticoizi şi ciclofosfamidă, apoi să se menţină cu un regim mai sigur precum corticoizi în doze scăzute zilnice sau alternativ şi azatioprina zilnic sau ciclofosfamidă la intervale lungi (2-3 luni).
Ciclofosfamida intravenos a fost raportată ca eficientă în manifestările extrarenale de LES afectare SNC,trombocitopenie, inflamaţie pulmonară interstiţială.
Dacă ciclofosfamida intravenos intermitent şi glucocorticoizi zilnic nu sunt eficiente în supresia iniţială a LES sever, terapiile alternative (adăugat la glucocorticoizi zilnic) include puls terapie cu metilprednisolon intravenos lunar, ciclofosfamidă oral, doze orale zilnice de ciclofosfamidă şi azotioprină şi terapiile experimentale: plasmafereză sau ciclosporină.
Există câteva regimuri terapeutice care combină glucocorticoizii cu citotoxice oral zilnic. Cele studiate la pacienţii cu nefrită lupică include: glucocorticoizi plus (1) ciclofosfamidă oral zilnic 2-3 mg/kg/zi, (2) ciclofosfamidă oral zilnic 1,5 – 2,5 mg/kg/zi plus azotioprină oral zilnic 1,5 –2,5 mg/kg/zi. Terapia orală are avantajul imunosupresiei zilnice a formelor severe de boală, însă administrarea orală a ciclofosfamidei are un risc substanţial de toxicitate pe vezica urinară (cistită hemoragică, cistită cronică scleroasă şi carcinom de vezică urinară). Acest risc este mult mai scăzut la administrare intravenoasă, în special dacă se asociază administrarea de mesna care inactivează metabolitul oxazafosforină al ciclofosfamidei, care este iritant pentru vezica urinară.
Ciclofosfamida intravenos este eficientă la majoritatea pacienţilor cu LES sever, însă administrarea orală zilnică este mai eficientă decât dozele mari intermitente (şi mai toxică), iar terapia combinată cu glucocorticoizi oral zilnic plus azatioprină plus ciclofosfamidă este cea mai eficientă (şi cea mai toxică)
Efectele adverse la ciclofosfamidă includ :supresia măduvei, osoase, leucopenie, infecţii, neoplasme, cistită, infertilitate, menopauză, greaţă, alopecie.
Alte medicamente citotoxice utilizate sunt : nitrogen mustard, clorambucil şi metotexat.



• MANIFESTARI CLINICE CE NECESITA ALTE STRATEGII DECIT IMUNOSUPRESIA


Pacienţii cu tromboze

La pacienţii cu tromboze recurente terapia de elecţie constă în anticoagulante, imunosupresia fiind ineficientă. Anticoagularea este foarte importantă la pacienţii cu ocluzia ramurilor arterei carotide interne, care au o rată de recurenţă peste 80% şi care de obicei sunt urmate de sechele.Această terapie are un risc crescut de sângerare şi poate fi aplicată la pacienţii care permit o monitorizare atentă.Anticoagulanţii lupici răspund la corticoterapia în doze mari prin scăderea titrului. Anticorpii anticardiolipine sunt mai rezistenţi, corticoterapia şi citotoxicele putând fi ineficiente. Oricum nu este clar dacă hipercoagulabilitatea e datorată anticorpilor antifosfolipide şi dacă e util să se reducă titrul acestor anticorpi. La pacienţii care prezintă atât vasculită cât şi tromboze se recomandă şi anticoagulante şi imunosupresie.

Avorturile spontane recurente


Cea mai frecventă cauză de avort spontan este prezenţa bolii active pe parcursul sarcinii. In acest caz este utilă supresia bolii cu glucocorticoizi (trebuie evitate betametazona şi dexametazona.
O altă cauză este prezenţa anticorpilor antifosfolipide , în special titrurile crescute de IgG. La femeile fără avorturi în antecedente se poate administra doar aspirină sau poate să nu se intervină. La cele care au avorturi în antecedente se poate alege una din următoarele strategii: aspirină în doze mici, doze mari de glucocorticoizi (prednison) cu sau fără aspirină, doze moderate de corticoizi cu aspirină şi anticoagulare cu heparină ( warfarina este teratogenă în primul trimestru).


Citopenia severă


In trombocitopenia din LES majoritatea autorilor recomandă doze mari de glucocorticoizi (60-100 mg prednison/zi), numărul plachetelor începând să crească în câteva zile şi este constant. Administrarea de gama-globuline intravenos (400-1000 mg/zi sau 6-15 mg/kg/zi) timp de 4-7 zile este de obicei urmată de o creştere rapidă a plachetelor. La pacienţii rezistenţi la metodele anterioare sau cu recădere se ia în considerare splenectomia, însă se înregistrează o creştere a riscului de infecţii cu germeni încapsulaţi cel mai frecvent cu Pneumococ. Tratamentul urmăreşte menţinerea trombocitelor peste 50000 / mm3
La pacienţii la care corticoizii, splenectomia şi medicamentele citotoxice s-au dovedit ineficiente poate fi util danazolul, un steroid anabolizant, 400-800 mg/zi. Plachetele ating un nivel adecvat în 8-12 săptămâni.
Medicamentele citotoxice incluzând ciclofosfamida, azatioprina şi alcaloizii de vinca sunt uneori eficiente la pacienţii rezistenţi la corticoterapie.
Anemia hemolitică, dacă e severă, trebuie tratată iniţial cu glucocorticoizi în doze mari, iar la cei rezistenţi cu splenectomie, danazol şi citotoxice. Leucopenia (de obicei lemfopenie ) se asociază rar cu manifestări clinice severe. In rarele cazuri de granulocitopenie,numărul granulocitelor trebuie crescut prin corticoterapie sau splenectomie.

Afectarea SNC


La pacienţii cu AVC anticoagulantele sunt mai utile decât imunosupresia, în special la cei cu anticorpi antifosfolipide. In schimb dacă există semne de cerebrită difuză, cu vasculită periferică trebuie instituită imunosupresia. La pacienţii cu afectare diufuză a SNC şi cu convulsii anticonvulsivantele sunt utile. De asemenea tulburările de comportament şi psihozele pot fi datorate LES sau altor cauze, fiind mai sigur să fie tratate cu medicamente psihotrope. Afectarea SNC extinsă, precum “ organic brain syndromes”, comă, mielopatie necesită intervenţie imediată şi agresivă cu doze mari de glucocorticoizi cu sau fără citotoxice.


Nefrita membranoasă.

Pacienţii cu glomerulonefrită membranoasă se prezintă de obicei cu sindrom nefrotic; poate apare şi insuficienţă renală însă mai rar şi mai târziu decât în glomerulonefrita proliferativă. Gromerulonefrita membranoasă nu răspunde de obicei la terapia cu corticoizi sau citotoxice, utilizînd proteinuria la 24 h ca măsură a răspunsului. De obicei se tratează cu doze mari de glucocorticoizi zilnic şi terapie alternantă timp de 6-12 săptămâni. Dacă nu răspunde se întrerupe. Este posibil să se obţină beneficii pe termen lung prin administrarea timp de 6-12 luni a glucocorticoizilor alternant sau împreună cu citotoxice.









TERAPII EXPERIMENTALE

• Afereza

In tratamentul pacienţilor cu LES au fost utilizate plasmafereza, leucoplasmafereza şi criofereza, însă nu se ştie dacă sunt superioare abordărilor clasice. Afereza scade IgG serice şi reduce nivelul de autoanticorpi şi complexe imune. Nivelele crescute de anticorpi realizează un feed-back negativ pe LB; la câteva zile după ce nivelul anticorpilor scade, de obicei nivelele cresc la valori mari. Inceperea aferezei necesită citotoxice (de obicei ciclofosfamidă i.v.) în zilele 5-10 de tratament.
Plasmafereza trebuie utilizată la pacienţii cu afectare ce ameninţă viaţa care nu au răspuns adecvat în câteva zile la puls-terapia cu doze mari de glucocorticoizi şi ciclofosfamidă.


• Ciclosporina

Ciclosporina şi alte medicamente similare anti-LT sunt eficiente în supresarea nefritei la animalele cu LES, de obicei fără a afecta nivelul de autoanticorpi. S-au raportat îmbunătăţiri ale manifestărilor renale şi extrarenale din LES prin administrarea unor doze scăzute de ciclosporină (3-5 mg/kg/zi) pentru a-i reduce nefrotoxicitatea, împreună cu corticoterapie. Majoritatea celor trataţi au creşteri tranzitorii ale creatininei serice sau hipertensiune . Acest medicament trebuie folosit în treatamentul pacienţilor cu LES sever, rezistent la steroizi şi cu insuficienţa măduvei osoase, la care medicamentele citotoxice nu pot fi folosite. Alte efecte adverse sunt hirsutismul şi tremorul


• Metode de reglare a interacţiunii dintre LB şi LT


La şoarecii cu LES au fost eficiente modalităţile de supresie a activării LB,incluzând: întreruperea circuitelor idiotipice,inactivarea LTh prin blocaj cu anticorpi al moleculelor de suprafaţă, CD4, CD3, iL2R, CTLA4, blocând recunoaşterea antigenului prezent de MHC II pe suprafaţa celulelor prezentatoare de antigen şi crescând TNF sau legându-i antagonistul, iL-10.
Tratamentul cu iradiere limfatică totală inactivează atât LB,cât şi LT pe termen scurt, iar unele LT sunt inactivate pentru câteva luni. Pacienţii cu nefrită lupică au prognostic bun pe 3-4 ani, similar celor trataţi cu steroizi şi citotoxice.
Administarea de gama-globuline î.v. poate avea efecte favorabile în LES activ. Acest tratament poate solubiliza complexele imune şi să realizeze “down – regulation” pe producţia de autoanticorpi.






ASPECTE CLINICE, PARACLINICE SI EVOLUTIV
IN FORMELE SEVERE DE LES



- P A R T E A S P E C I A L A –



SCOPUL LUCRARII. METODE REZULTATE

Scopul lucrării este de a aprecia proporţia de cazuri cu manifestări clinice şi paraclinice care conferă severitate în lotul studiat şi urmărirea evoluţiei acestor manifestări sub tratament. Pentru aceasta s-a efectuat un studiu descriptiv retrospectiv.


LOTUL STUDIAT


Pentru realizarea acestui studiu am analizat un lot format din 70 de pacienţi care au fost internaţi cu diagnosticul de LES în clinica de Reumatologie a Spitalului Sf.Maria în perioada 1 ianuarie 1997 – 31 decembrie 1998. Dintre aceştia :

- 88,57 % au fost femei
- 11,43 % au fost bărbaţi






Repartiţia pe grupe de vârstă este următoarea :

Sub 20 ani - 8,57%
21-30 ani - 20%
31-40 ani - 17,14%
41-50 ani - 35,71%
 51 de ani - 18,57%










MANIFESTARI CLINICE


Printre manifestările clinice mai frecvente întâlnite în lotul studiat se numără:

- afectarea articulară - 81,43 %
- afectarea cutanată - 70 %
- afectarea renală - 37,14 %
- poliserozita - 27,28 %
- manifestări neuropsihice - 14,28 %




• MANIFESTARILE MUSCULO SCHELETALE


Dintre manifestările articulare cel mai frecvent se întâlnesc artralgiile şi artritele neerozive (80%) . Un singur caz (1,43%) a prezentat deformare în gât de lebădă şi deviaţie ulnară bilateral, ceea ce a şi dus la diagnosticul iniţial de poliartrită reumatoidă, corectat ulterior
Necroza avasculară s-a găsit în 4 cazuri (5,71%) în 2 cazuri la oasele carpiene şi în celelalte două cazuri la capul femural.
Mialgiile au fost întâlnite la 27,14% din pacienţi, însă doar la 4,28% din aceştia a fost confirmată prin efectuarea biopsiei musculale.

• MANIFESTARILE CUTANEO-MUCOASE


Afectarea cutanată, prezentă în proporţie de 70 %, a constat în :

- leziuni specifice
- acute 45,71%
- subacute 11,43 %
- cronice 14,28 %

- leziuni nespecifice (vasculitice) - 28,57 %


Livedo reticularis a fost întîlnit la 1,43 % din pacienţi, iar fenomenul Raynaud asociat la 11,43 %.
Alopecia (18,57%) a fost predominant difuză, 5,71% din pacienţii din lotul studiat au prezentat leziuni ale mucoaselor (în special mucoasa bucală), constând în ulceraţii şi peteşei.


• AFECTAREA RENALA


Afectarea renală a fost întâlnită la 37,14% din pacienţi.Tipul afectării renale a fost:
- glomerulonefrită 34,29 %
- pielonefrită - cronică - 2,85 %
- acută - 2,85 %
- infecţii urinare joase - 14,28 %

Toate infecţiile urinare (joase sau înalte) au fost cu Escherichia coli.
Dintre toate afecţiunile renale au evoluat cu sindrom nefrotic 8,57 %
14,28 % din cazuri au prezentat insuficienţă renală. Astfel insuficienţa renală acută a fost prezentă în 7,14 % din cazuri, pe când insuficienţa renală cronică s-a întâlnit la 10 % din pacienţi.
De precizat că două cazuri (2,85%) au prezentat iniţial insuficienţă renală acută, ca apoi să evolueze cu insuficienţă renală cronică.
Din totalul pacienţilor 11,43 % au avut hipertensiune arterială secundară afectării renale.





POLISEROZITA

Manifestările serozitice au fost găsite la 27,28 % din lotul studiat. Dintre acestea cele mai frecvente au fost cele pleurale–pleurezia (25,71 %), urmate ca frecvenţă de cele pericardice – pericardita (15,71 %)
Se observă asocierea acestora în majoritatea cazurilor studiate. Intr-un singur caz pericardita a fost izolată şi cu lichid în cantitate mare, cu fenomene de tamponadă cronică. In celelalte cazuri de pericardită lichidul pericardic a fost în cantitate mică.
La niciunul din pacienţii studiaţi nu a fost diagnosticată peritonita de etiologie lupică.



• AFECTAREA NEURO-PSIHICA


Dintre pacienţii studiaţi 14,28 % au acuzat tulburări neuro-psihice.
Manifestările neurologice au fost prezente sub următoarele forme:


- cefalee severă 8,57 %
- neuropatie periferică – senzitivă 4,28 %
- mixtă 5,71 %
- convulsii 4,28 %
- accidente vasculare cerebrale 4,28 %

Manifestările psihice au constat în:

- psihoze 5,71 %
- organic brain syndrome 1,43 %

Deoarece nu s-au determinat anticorpii anti-proteină P ribozomală, iar majoritatea pacienţilor erau în tratament cortizonic la momentul apariţiei tulburărilor psihotice, nu se poate afirma cu certitudine dacă acestea au apărut ca manifestare a bolii lupice sau ca efect al corticoterapiei.


• AFECTAREA PULMONARA

Afectarea pulmonară, prezentă la 15,7 % din lotul studiat, a putut fi sistematizată astfel:

- pneumonie lupică acută - 4,28 %
- pneumonie acută infecţioasă - 4,28 %
- afectare pulmonară cronică - 7,14 %

Diagnosticul de pneumonie lupică acută a fost pus prin lavaj bronho-alveolar, pentru a o diferenţia de formele infecţioase de afectare pulmonară.
Afectarea pulmonară cronică a fost decelată prin testări funcţionale care au arătat reducerea capacităţii de difuziune a monoxidului de carbon.
După cum am mai menţionat, pleurezia a fost prezentă în proporţie de 25,71 %, 20 % având afectare bilaterală.



• MANIFESTARILE CARDIO-VASCULARE

Afectarea coronariană, întâlnită în 4,29 % din cazuri a fost de natură:

- aterosclerotică 2,86 %
- vasculitică (coronariană) 1,43 %

Manifestările coronariene recent apărute şi puse pe seama vasculitei au răspuns la terapie cu dexametazonă.
Trei pacienţi (4,29 %) au prezentat sufluri de insuficienţă valvulară în focarul mitralei, însă nu s-au efectuat investigaţiile necesare pentru a preciza etiologia (endocardită Libman-Sacks sau alte cauze)
La 14,29 % din cazurile studiate a fost prezentă hipertensiunea arterială, astfel :
- HTA esenţială 2,86 %
- HTA secundară afectării renale 11,43 %





Pericardita (15,71) a fost în general cu lichid pericardic redus cantitativ, cu excepţia unui caz care a prezentat tamponadă cardiacă.
Trombozele venoase (7,14 %) au fost întâlnite la venele profunde ale membrelor inferioare, 2 cazuri (2,86 %) prezentând şi sindrom postflebitic


• MANIFESTARILE DIGESTIVE

Durerile abdominale difuze au fost prezente în proporţie de 10 %
Hepatomegalia întâlnită în 24,29 % din cazuri nu a putut fi pusă pe seama unei afecţiuni asociate (hepatita virală, ciroză hepatică).
Splenomegalia, în general de gradul I s-a găsit la 5,71 % din pacienţi.
Ca afectare probabil succesivă terapiei antiinflamatoare au fost ulcerele
- gastrice - 1,43 %
- duodenale - 2,86 %

Alte afectări de boală întâlnite
- adenopatia - 14,29 %
- sindromul Sjogren asociat cu keratoconjunctivită severă (2,86 %)




MANIFESTARILE PARACLINICE


SINDROMUL INFLAMATOR

Sindromul inflamator a fost întâlnit la 50 % din pacienţi, care au prezentat următoarele modificări:

- creşterea vitezei de sedimentare a hematiilor 50 %
- creşterea fibrinogenului 27,14 %
- creşterea -2 globulinelor 18,57 %







TULBURARI HEMATOLOGICE


Anemia, întâlnită la 37,14 % din pacienţi, a îmbrăcat forme moderate şi uşoare. In 16 cazuri (22,85 %) prezenţa reticulocitozei şi corectarea după corticoterapie sugerează anemia hemolitică prin anticorpi antieritrocitari ( în lipsa efectuării investigaţiilor necesare detectării acestor anticorpi). In celelalte cazuri pot fi implicate: inflamaţia cronică, insuficienţa renală cronică, sîngerările.


Leucopenia însoţită de limfopenie apare la 11,42 % din lotul studiat. In 8,57 % din cazuri a fost întâlnită leucocitoza, probabil ca urmare a corticoterapiei şi episoadelor infecţioase.
Trombocitopenia este prezentă într-un număr redus de cazuri (8,57%). Dintre acestea 5 cazuri (7,14 %) au răspuns prompt la corticoterapie. Un caz reprezentând 1,43 % a prezentat o creştere lentă a numărului trombocitelor, care nu a depăşit 70000 trombocite/ mm3 .
Anomaliile de coagulare au fost întâlnite la un singur pacient (1,43 %) care a avut un timp parţial de tromboplastină prelungit, trădând prezenţa anticoagulanţilor lupici.












ANOMALIILE SEROLOGICE


Anomaliile serologice constau în prezenţa în serul bolnavilor a mai multor seturi de autoanticorpi. Anticorpii antinucleari sunt cei mai importanţi în stabilirea diagnosticului. Una dintre manifestările datorate prezenţei acestor autoanticorpi este celula LE. Celulele LE au fost întâlnite la 28,57 % din pacienţi.
O altă metodă de detectare a anticorpilor antinucleari este imunofluorescenţa indirectă, care poate fi :

- omogenă dată de prezenţa anticorpilor antinucleoproteine şi antihistone, detectată la 28,57 % din pacienţi.
- pătată, reflectând existenţa anticorpilor antiproteine acide nucleare, întâlnită la 34,28 %.
- inelară, datorată anticorpilor anti- ADN dublu catenar, prezentă la 2,85 %.
- nucleolară, indicând prezenţa anticorpilor anticyclin/ PCNA, care nu a fost întâlnită în lotul studiat.

Deoarece tehnica imunofluorescenţei indirecte foloseşte un substrat bogat în ADN denaturat, iar pentru diagnosticul bolii este important de determinat prezenţa anticorpilor anti ADN nativ, este mai fidelă utilizarea chinetoplastului Crithidia Luciliae. Astfel au fost detectaţi anticorpii anti-ADN nativ la 30 % din pacienţii din lotul studiat.


Alte anomalii serologice întâlnite în LES:

- nivel crescut de - globuline - 12,85 %
- titrul crescut de complexe imune - 44,28 %
- prezenţa crioglobulinelor - 31,42 %
- criofibrinogen prezent - 21,42 %
- scăderea titrului fracţiei C3 a complementului - 47,14 %
- prezenţa unor titruri crescute de factor reumatoid 37,14 %

Dintre cazurile cu nivelul  -globulinelor crescut, şase (8,57 %) au prezentat titruri crescute de IgG, iar restul de trei titruri crescute de IgM (4,28 %) (cunoscut fiind că cei mai patogeni anticorpi sunt cei de tip IgG ).



EXPLORAREA FUNCTIEI RENALE

Investigarea paraclinică a funcţiei renale a arătat modificări la 37,14 % din pacienţi. Aceste modificări au constat în :


• PROTEINURIE

- sub 1g/24 h, sugerând un sindrom nefritic interstiţial (12,85 %)
- 1- 3 g/24 h, sugerând un sindrom nefritic (glomerular) (5,71 %)
- peste 3g/24 h , sugerând sindrom nefrotic (4,28 %)


• SEDIMENTUL URINAR


- hematurie - 7,14 %
- leucociturie - 24,28 %
- cilindrii - hialini - 5,71 %
- - granuloşi - 2,85 %


• DENSITATEA URINARA

A fost modificată în sensul scăderii sub 1018 (hipostenurie ) la 10 % din pacienţi.


• AZOTEMIE

Valorile ureei serice au fost crescute la 22,85 %
Creatinina serică a depăşit valorile normale la 11,28 % din pacienţi

• UROCULTURA

Uroculturie au ieşit pozitive la 17,14 % din pacienţi toate indicând infecţii urinare cu Escherichia coli.


EVOLUTIE

In lotul studiat am observat marea varietate a manifestărilor clinice şi posibilităţilor evolutive.
In general cazurile studiate au avut o evoluţie favorabilă sub tratament, înregistrându-se doar trei decese.
Afectarea uşoară cutanată şi musculo-scheletală a fost întâlnită în 37,14% din cazuri,restul de 62,86% prezentând şi afectare viscerală sau hematologică.


Boala a evoluat cu perioade de acalmie şi remisiuni la 92,42% din pacienţi, doar 7,14% prezentând un singur puseu de boală, probabil datorită intervalului scurt de timp scurs din momentul punerii diagnosticului până la efectuarea studiului.
Debutul bolii a fost acut în 55,72% din cazuri şi insidios în 44,28%.
In 21,42% din cazuri manifestările de debut au fost puţin numeroase, devenind polimorfe pe parcursul evoluţiei bolii. In 10% din cazuri manifestările au fost variate de la început, cuprinzând atât semne generale, cât şi osteoarticulare, cutanate şi viscerale.










La pacienţii la care boala a evoluat cu pusee de activitate şi perioade de acalmie, 52,85% au prezentat în exacerbări acelaşi tip de manifestare clinică acutizată, iar 41,42% au avut şi alte tipuri de manifestări clinice, succesiv sau concomitent.







In puseele de activitate, răspunsul la terapie a fost următorul:

- remitere completă a manifestărilor actuale – 78,57%
- remitere parţială a manifestărilor actuale – 11,42%
- stare staţionară – 5,71%
- agravare şi deces – 4,28%



De asemenea, după durata perioadelor de acalmie dintre exacerbări, remisiunile se pot împărţi în:

- remisiuni de lungă durată (peste 6 luni) – 52,85%
- remisiuni de durată medie (3-6 luni) – 20%
- remisiuni de scurtă durată – 24,28%
- agravare şi deces la primul episod – 2,86%




Evoluţia pe parcursul bolii a fost spre agravare la 44,29% din pacienţi, la manifestările iniţiale adăugându-se altele de gravitate sporită. In 55,71% din cazuri starea pacienţilor a fost staţionară, gravitatea manifestărilor menţinându-se aceeaşi.


CAZURI CLINICE


1. D.M., femeie, 34 ani

MOTIVELE INTERNARII

- astenie, febră
- rinoree, erupţie stafilococică perioronazală

ISTORICUL BOLII

- diagnostic de LES în august 1996 (GNA focală, erupţie pe obraji şi la baza gâtului care a cedat la cortizon)
- septembrie 1996 stare generală alterată, subfebră, astenie, mialgii, artralgii – cedează la prednison 40 mg/zi
- acuzele actuale sunt prezente de 3 zile.

EXAMEN CLINIC

- ulceraţii la nivelul degetelor membrelor inferioare,
- mucoasă bucală eritematoasă şi uscată, cu microulceraţii
- pe spate erupţie eritematoasă şi descuamativă
- AV=90/minut, TA=150/70 mmHG

PARACLINIC

- Hb = 9,4/dl
- Lc = 3800/mm3
- VSH = 110 mm/h
- 2 globuline = 21,08%
- fibrinogen = 833 mg/dl
- uree = 55 mg/dl
- creatinina = 1,5 mg/dl
- albuminuria = 6,4 g/zi
- proteinemie = 5,21 g/dl
- urocultura pozitiva cu E –coli


DIAGNOSTIC: LES cu nefropatie lupică (glomerulonefrită membranoasă cu sindrom nefrotic). Vasculită cutanată. Citopenie. Manifestări cutanate şi articulare.

TRATAMENT: Metilprednisolon
Ciclofosfamidă

EVOLUTIE: Se corectează leucopenia şi anemia (Hb – 11g/dl, Lc – 10.200/mm3), cu ameliorarea sindromului inflamator, cu persistenţa retenţiei azotate (uree – 53 mg/dl, creatinina – 1,32 mg/dl) şi ameliorarea albuminuriei (4g/24h). Se externează în stare ameliorată.


2. O.A., femeie, 29 ani

MOTIVELE INTERNARII

- tumefacţii dureroase ale articulaţiilor mici ale mâinii
- dureri la nivelul genunchilor
- astenie, palpitaţii, dureri anginoase
- erupţie pe pomeţi şi menton

ISTORICUL BOLII

1986 – pleuropericardită – se pune diagnostic de LES (tratament cu corticosteroizi parenteral) - erupţie maculo-papuloasă

1987 – dureri precordiale, dispnee, palpitaţii, cefalee, vertiji – se face tratament cu Piroxicam, Aspacardin, puls-terapie cu dexametazonă – simptomatologia coronariană dispare

EXAMEN CLINIC
- erupţie maculo-papuloasă pe pomeţi şi menton
- ficat palpabil la 3 cm sub rebordul costal


PARACLINIC
- Hb – 10,5g/dl
- VSH – 63mm/h
- CIC + 10 u.i
- PCR pozitiva
- crioglobuline prezente
- FAN pozitiv pătat

DIAGNOSTIC: LES cu manifestări cutanate, articulare şi antecedente de poliserozită. Anemie hipocromă uşoară.

TRATAMENT: Pulsterapie cu metilprednisolon şi ciclofosfamidă

EVOLUTIE: Durerile anginoase dispar după tratament, de aceea s-au pus pe seama vasculitei coronariene


3. D.I., femeie 30 ani

MOTIVELE INTERNARII
- oligoanurie
- transpiraţii, greţuri, vărsături, frisoane

ISTORICUL BOLII
1997 se pune diagnosticul de LES cu manifestări cutanate, renale şi serozită şi se face tratament cu prednison şi pulsterapie cu prednol, în acel moment prezenta erupţiei maculopapuloasă la nivelul feţei, membrelor superioare şi toracelui,febră, retenţie azotată, albuminurie, serozită (pericardită lichidiană cu fenomene de tamponadă cardiacă). Evoluţia sub tratament este favorabilă. In urmă cu o săptămână apar acuzele actuale după o amigdalită.

CLINIC
- TA – 110/70, AV – 84/minut
- diureza – 2000 ml/24h

PARACLINIC
- Hb – 13g/dl, LC – 8800/mm3
- VSH – 70 mm/h
- Fibrinogen – 583 mg/dl
- Uree – 45 mg/dl
- creatinină – 1,56 mg/dl
- AC anti ADN nativ +
- FR latex +++
- crioglobuline, criofibrinogen pozitive
- albuminurie – 2,5g/zi
DIAGNOSTIC
LES cu nefropatie lupică

TRATAMENT
Metilprednisolon (1,5 g pev)
Prednison
Eritromicină

EVOLUTIE: Favorabilă, uree – 40 mg/dl, creatinina 0,6 mg/dl


4. N.E., femeie, 25 ani

MOTIVELE INTERNARII
- tumefacţia articulaţiilor mici ale mâinilor şi picioarelor
- junghi toracic bilateral
- erupţie cutanată eritematoasă facială

ISTORICUL BOLII
- diagnostic de LES în urmă cu 3 ani
- acuzele actuale au debutat în urmă cu 2 săptămâni

CLINIC
- erupţie în vespertilio
- adenopatie axilară stângă, mobilă, nedureroasă
- submatitate la percuţie în bazele pulmonare, bilateral, murmur vezicular abolit în baza dreaptă, diminuat în baza stângă, manevra Hirtz negativă.

PARACLINIC
Hb – 10,8g/dl, Lc – 12800/mm3
uree – 50 mg/dl, creatinina – 1,06 mg/dl
examen de urină – albumină nor gros, leucocite şi hematii frecvente, albuminuria – 2g/ 24h, FR +++, FAN pozitiv pătat şi omogen

RADIOLOGIC
opacitate de intensitate supracostală în baza plămânului stâng, cu opacifierea sinusului costadiafragmatic

DIAGNOSTIC
LES activ clinico-biologic cu manifestări cutanate, articulare, serozitice (pleurezie) şi renale (glomerulonefrită focală)

TRATAMENT: Pulsterapie cu metilprednisolon şi ciclofosfamidă
prednison 6 comprimate/zi

Evoluţie: Favorabilă, cu remiterea manifestărilor renale,pleurale şi articulare


5. M.M., bărbat, 19 ani

MOTIVELE INTERNARII
- erupţie eritematomaculo-papulară la nivelul feţei
- astenie progresivă
- candidoză bucală

ISTORICUL BOLII
- cunoscut cu LES de la 10 ani, tratat cu prednison şi hidroxiclorochină, fără tratament de cca 1 an
- acuzele actuale au debutat în urmă cu 3 zile

CLINIC
- adenopatie generalizată mobilă, nedureroasă
- ficat la 2 cm sub rebordul costal, splenomegalie

PARACLINIC
- Hb – 11,8g/dl, Lc – 4000/mm3
- Uree – 70 mg/dl, creatinină – 2,12mg/dl
- Sumar de urină – albumina – nor gros, poliurie (4l/24h)
- Celule LE – 8/1000, FAN + omogen, Ac anti ADN nativ +

ECOGRAFIE
Ficat lob drept – 14,5 cm, uşor neomogen, desen vascular portal foarte evident, cu multe imagini cuneiforme , lob stâng – 7,5 cm

Pe parcursul internării apare un icter scleral intens, cu episoade tranzitorii de citoliză hepatică TGO – 26 u.i., TGP – 60 u.i. posibil secundar unei vasculite hepatice în cadrul bolii de fond.

DIAGNOSTIC
LES activ clinico-biologic cu manifestări cutanate specifice (lupus subacut), renale (nefropatie lupică cu IRA) şi afectare hepatică.

EVOLUTIE
pulsterapie cu metilprednisolon şi ciclofosfamidă
prednison 50mg/zi
propranolol 20mg/zi
La externare icterul a diminuat, starea generală s-a ameliorat. Diureza 3000 ml, uree – 31 mg/dl. Creatinina – 0,9 mg/dl, TGO – 19 u.i., TGP – 24 u.i.



6. M.G., femeie, 72 ani

MOTIVELE INTERNARII
- alterarea stării generale, febră, frison
- artralgii intense
- durere toracică stângă

ISTORICUL BOLII
- la 28 ani – diagnostic de lupus eritematos cutanat – tratament cu hidroxiclorochină şi cortizon, cu remisiune completă a leziunilor
- la 59 de ani – artrite, dureri şi astenie musculară, miozită confirmată bioptic, simptomele se remit sub tratament cortizonic
- manifestările actuale au apărut în urma unei extracţii dentare

CLINIC

- disfonie, frecătură pleurală bazal stâng

PARACLINIC
- celule LE 6/1000
- WR – 1/80
- FR intens +
- FAN pătat
- crioglobuline prezente

RADIOLOGIC
- opacitate paratrabeală şi opacităţi micronodulare diseminate în lobul superior drept
- opacitate triunghiulară retractilă bazal posterior (retrocardiac) drept

Bronhoscopia şi CT contribuie la diagnosticul de LES cu afectare pulmonară, status post- pneumonie lupică bazală dreaptă, alveolită granulocitară cu localizări multiple

EVOLUTIE
- sub tratament cu ciclofosfamidă 200 mg pev şi dexametazon i.v. pacientul se externează în stare ameliorată.

7. A.M., femeie, 30 ani

MOTIVELE INTERNARII
- purpură la nivelul gambelor bilateral
- astenie fizică progresivă
- stare subfebrilă

ISTORICUL BOLII
- pacienta a fost diagnosticată în urmă cu 4 ani, cu numeroase pusee de boală pe parcursul cărora au apărut treptat:
- dureri articulare la umeri, coate, genunchi
- episoade de epistaxis şi gingivoragii
- alopecie difuză
- adenopatie axilară şi inghinală
- metroragii abundente, trenante ce necesită hemostază chirurgicală (Hb – 5g/dl, Tb – 7000/mm3 )

Acuzele actuale au apărut de 2 zile

CLINIC
- paloare sclerotegumentară
- echimoze intense la nivelul membrelor inferioare
- purpură plată gambier bilateral

PARACLINIC
- Hb – 8,7 g/dl , Tb – 70000/mm3
- Uree – 65 mg/dl
- AC anti ADN dc +
- FAN + omogen

DIAGNOSTIC
LES cu manifestări cutanate şi citopenie (anemie hemolitică autoimună şi sindrom hemoragipar sever şi purpură)

EVOLUTIE
Sub tratament cu prednison se ameliorează astenia şi erupţia . Hb – 11,5g/dl, Tb – 250000/mm3.


8. P.C., femeie, 35 ani

MOTIVELE INTERNARII
- febră (38-39o), astenie, cefalee
- ulceraţii orale dureroase

ISTORIC
- în urmă cu 9 ani diagnosticată cu LES – artrite simetrice, migratorii, AAN, celule LE + , tratament cu cortizon în doze mari şi metotrexat
- prezintă numeroase internări pentru:
- osteonecroză aseptică de cap femural bilateral
- septicemie cu Escherichia coli

- episodul actual a debutat în urmă cu 3 zile

CLINIC
- febră (39oC)
- ulceraţii orale dureroase
- macule hiperpigmentate şi descuamare difuză a tegumentului post-vasculită cutanată
- erupţie eritematoasă la nivelul decolteului

PARACLINIC
- Hb – 9g/dl
- Lc – 3500/mm3
- Tb – 100000/mm3
- VSH – 90/1h, Fibrinogen – 527 mg/dl
- PCR +
- FAN + omogen

DIAGNOSTIC: LES activ clinico-biologic cu manifestări cutaneo-mucoase, citopenie şi osteonecroză aseptică de cap femural bilateral

EVOLUTIE: Sub tratament cu metilprednisolon, ciclofosfamidă, diclofenac şi prednison simptomatologia se ameliorează, Hb – 11g/dl, Lc – 8250/mm3, Tb – 300000.


9. A.L., bărbat, 27 ani

MOTIVELE INTERNARII
- polakiurie
- disurie
- tenesme vezicale

ISTORIC
- în urmă cu 7 ani – diagnostic de LES cu afectare seroasă (pleuropericardită) şi articulară (tumefacţii şi artralgii la articulaţiile mici ale mâinilor şi genunchi)
- în urmă cu 2 luni – hematurie macroscopică recidivantă – diagnostic adenoleiomiofibrom prostatic cu zone de prostatită
- în ultima lună valori TA ridicate (180/100 mmHg)

CLINIC
- murmur vezicular diminuat pe dreapta
- TA – 160/90 mmHG, AV – 100/minut

PARACLINIC
- Lc – 11800/mm3
- uree – 75 mg/dl , creatinina – 2,25 mg/dl
- urina – albumină nor gros, leucocite frecvente, urocultură negativă
- proteinurie – 1,5g/l

DIAGNOSTIC: LES cu nefropatie lupică IRC în stadiu de retenţie azotată fixă. Adenoleiomiom prostatic operat recent. Sindrom cistitic

EVOLUTIE: Sub tratament cu prednison, dexametazon, ciclofosfamidă, starea pacientului se ameliorează mult.


10. S.E., femeie 44 ani

MOTIVELE INTERNARII
- cefalee intensă
- dureri articulare şi mialgii difuze
- oligurie

ISTORIC
în urmă cu 10 ani – diagnostic de LES, boala evoluează cu
- dureri şi tumefacţii articulare (IFD, IFP, MCF)
- alopecie difuză, erupţie maculoeritematoasă pe pomeţi şi decolteu
- pleuropericardită
- IRA nonoligurică, de când persistă nefropatie lupică
- 3 AVC remise (2 drepte şi unul stâng)
- de 2 ani – HTA (maximum 180 mm Hg) controlată cu nifedipină 2tb/zi

CLINIC
TA – 145/80 mm Hg, AV – 80/minut, edeme gambiere discrete, Giordano pozitiv bilateral, oligurie (800 ml/24h)
PARACLINIC
- Hb – 10,8g/dl, VSH – 40 mm/1b, uree – 90 mg/dl, creatinina – 3 mg/dl. Urina- densitate – 1005, epitelii şi leucocite relativ frecvente, proteinurie – 1g/24h, FAN + pătat, celule LE – 31500.

EVOLUTIE
Sub tratament cu prednison, furosemid, nifedipină, diclofenac şi ciclofosfamidă s-a constatat că durerile lombare se ameliorează, diureza 1500 ml, TA – 140/80 mm Hg.





PREZENTARI DE CAZURI CLINICE


1. Pacienta C.A., în vârstă de 18 ani, se internează pentru
- disfagie
- mialgii şi impotenţă funcţională la membrele inferioare
- hemoptizii şi hematurii recente

APP – hepatită acută virală la 10 ani

ISTORICUL BOLII
Pacienta a început să prezinte în urmă cu 3 luni hematemeză pentru care a fost internată la Spitalul Filaret cu suspiciunea de TBC pulmonar care a fost infirmată şi a fost tratată cu prednison 60 mg/zi. După o lună a prezentat un accident vascular cerebral (hemipareză) pentru care a fost internată la Spitalul GH. Marinescu unde pareza s-a remis. Bolnava a început să prezinte însă hematurie macroscopică şi a fost internată la Spitalul SF.Ioan unde, în cursul terapiei începe să aibă mialgii importante cu impotenţă funcţională în special la nivelul centurilor, precum şi disfagie pentru lichide şi solide. Se ridică suspiciunea unei vasculite sistemice şi este internată la clinica Sf. Maria pentru investigaţii.
La examenul clinic prezintă
- stare generală alterată
- erupţie eritematoasă la nivelul feţei şi toracelui posterior
- mialgii importante cu impotenţă funcţională marcată la nivelul coapselor şi membrelor superioare
- disfagie pentru solide şi lichide
- scăderea marcată a acuităţii vizuale şi a câmpului vizual pe partea dreaptă.

PARACLINIC
Hb – 6,2g/dl
leucocite 2800/mm3
trombocite 200000/mm3
criofibrinogen prezent cu crioprecipitate
AC anti ADN dc prezenţi
Se instituie tratament cu Diazepam, Ciclofosfamidă 200 mg.
Sub tratament dispare hematuria, însă apare hemianopsie dreaptă, convulsii tonicoclonice pentru care se administrează Manitol 20 % 30 ml, glucoză 5% în perfuzie, diazepam 1 fiolă i.v., fenobarbital 1 fiolă i.m., prednol 250 ml.
Sub acest tratament apare hemipareză stângă, mobilizarea cu dificultate a membrului inferior drept,crize de mişcări ample ale hemicorpului drept de tip coreoatetozic.
Are perioade de linişte care alternează cu convulsii tonico-clonice, cu persistenţa hemiparezei şi scăderea acuităţii vizuale şi a câmpului vizual pe dreapta. Apare incontinenţă sfincteriană.
Consultul neurologic evidenţiează
- hemipareză stângă centrală cu ROT reduse pe partea stângă şi hipoestezie stângă
- sindrom cerebelos manifest cu laterodeviaţie, dismetrie, moderat nistagmus
- acuitate vizuală mult redusă la ochiul stâng
- hipoacuzie la urechea stângă
- anizocorie, cu diametrul pupilei drepte mai mare ca al celei stângi
- reflex fotomotor păstrat bilateral şi reflex cornean abolit pe stânga
- reflexe faringian şi velopalatin abolite

In concluzie: Sindrom piramidal cerebelos şi afectare de nervi cranieni

Se administrază: cortizon, manitol, pentoxifelin, dipiridamol, aspirină, piracetam, fenitoin.
In timpul crizelor se administrează diazepam i.v. şi fenobarbital i.m.
Se repetă crizele convulsive calmate de diazepam şi fenobarbital. Se transferă la secţia de neurologie a Spitalului Colentina cu diagnosticul de LES cu afectare cerebrală, unde decedează cu stop cardiorespirator pe fondul vasculitei lupice

2. Pacienta C.E. în vârstă de 41 ani se internează pentru
- greţuri, vărsături, inapetenţă
- cefalee importantă cu caracter de apăsare

APP, APF – nesemnificative

ISTORICUL BOLII
Pacienta în vârstă de 41 ani a fost diagnosticată cu LES în octombrie 1994, cu debutul bolii în aprilie 1994 cu afectare renală atunci interpretată ca GNA post streptococică. Tabloul clinic s-a completat progresiv cu afectare cutanată (vespertilio), alopecie, pulmonară (pneumonită lupică), seroasă (pleuropericardită), tromboflebită profundă, ceea ce a permis diagnosticul. De-a lungul evoluţiei pacienta a avut numeroase acutizări exprimate predominant prin afectare renală, care au inclus şi un episod de IRA remis sub tratament şi sindrom nefrotic corectat prin administrare de albumină. Tratamentul de fond al bolii a fost cu prednison şi ciclofosfamidă. In urmă cu o săptămână pacienta a întrerupt tratamentul, după câteva zile prezentând fenomene de encefalopatie hipertensivă (greaţă, vomă, inapetenţă, cefalee), ceea ce determină internarea actuală.
La examenul clinic se evidenţiaează
- stare generală alterată
- facies hiperemic
- agitaţie
- TA – 220/120 mm Hg
- edeme gambiere

PARACLINIC
- uree- 200
- creatinină – 6,25
- acid uric – 6,8
- Na – 136 mEq/l
- K – 6,5 mEq/l
- Hb – 7,2 g/dl
- reticulocite – 3%
- VSH – 60 mm/h
- proteinemie – 5,4 g/dl
- ex.sumar de urină - densitate – 1002
albumină nor gros (2g/l=
epitelii frecvente, leucocite relativ frecvente
- teste imunologice - C3 – 21 mg
- CRP pozitivă
- FAN pe critydia pozitiv
Se instituie tratament cu ciclofosfamidă 1,2 g pev şi metilprednisolon (pulsterapie), manitol, furosemid, hipotensoare, albumină umană.
Sub acest tratament se corectează tulburările hidroelectrolitice şi retenţia azotată, scade TA.
In timpul internării pacienta prezintă un episod diareic acut, probabil infecţios, care în condiţiile de imunosupresie date de boală şi tratamentul de fond, conduce la alterarea stării clinice a pacientei ( febră, frison, deteriorarea stării de conştienţă, greţuri , vărsături, dispnee cu polipnee).
Apreciindu-se că aceste tulburări apar în contextul dezechilibrelor hidro-electrolitice şi acido-bazice, se consideră oportun transferul în secţia de specialitate – nefrologie în vederea hemodializei cu diagnosticul de LES cu manifestări renale (posibil glomerulonefrită difuză proliferativă), HTA secundară, insufucienţă renală cronică acutizată cu tulburări hidroelectrolitice importante (hiponatremie persistentă). In această secţie pacienta decedează în lipsa posibilităţii de efectuare a hemodializei


3. Pacienta în vârstă de 26 ani se internează pentru
- poliartralgii
- dureri lombare bilaterale
- polachiurie, nicturie
- cefalee frontooccipitală

ISTORICUL BOLII


Pacienta este în evidenţa clinicii pentru boală lupică din 1989 cu debut cu vasculită şi fenomene neurologice. Din 1993 prezintă nefropatie lupică (pielonefrită acută), în curs de pulsterapie de atunci cu ciclofosfamidă şi metilprednisolon 250 mg*5 şi antibiotice. In septembrie 1996 prezintă prima decompensare – IRA cu edem pulmonar şi HTA pentru care i se face hemodializă, după care bolnava a intrat în normal cu valorile TA şi a prezentat uree-80 mg/dl şi creatinină- 2 mg/dl. A continuat curele de pulsterapie cu ciclofosfamidă şi metilprednisolon. De aproximativ un an a întrerupt terapia. Se prezintă la internarea actuală pentru astenie marcată, dureri lombare bilaterale, poliakiurie, disurie, poliartralgii, paloare.
La examenul clinic

- afebrilă, greutate 42 Kg
- palidă, deshidratată, limbă uscată
- AV – 100/min, ritm sinusal, TA – 160/100 mm Hg
- Giordano pozitiv bilateral
- abdomen sensibil la palpare în epigastru şi hipocondrul drept
- ficat la 6-8 cm sub rebord
- fără edeme
- diureză spontană 1000 – 1200 ml
PARACLINIC
- Hb – 6,2g/dl (frotiu – anizocitoză, poikilocitoză)
- Fe – 55 mg/dl
- Lc – 9400/mm3
- uree – 200 mg/dl
- acid uric – 2,6 mg/dl
- creatinină – 6,875 mg/dl
- ionograma serică - Na – 140
- K – 4,5
- Ca – 8,2 mg/dl
- uree urinară – 4,8 proteinurie – 1,5 g/l
- ionograma urinară – Na – 45,4
- K – 20,2 mmol/l
- urocultură pozitivă cu Escherichia coli
In afară de creşterea VSH (80mm/h) nu există alte semne de activitate a bolii lupice. Nefropatia lupică este în stadiu de IRC cu anemie secundară.

S-a făcut tratament cu masă eritrocitară 500 ml, Lendacin 1g * 2/zi 5 zile, apoi 0,5 g *2/zi.

S-a făcut pulsterapie cu metilprednisolon 7 zile 250mm şi ciclofosfamidă 600 mm, fără să se obţină o ameliorare. Ureea creşte la 200 mg/dl, creatinina – 10 mg/dl, TA – 180/200 mm Hg.

Starea generală se agravează, apar edeme. Diureza – 250 ml, greaţă, vărsături, dureri abdominale.

Considerând că IRC a prezentat o criză de acutizare, poate beneficia de dializă ca şi în 1996.

A fost transferată cu diagnosticul – pielonefrită acută, insuficienţă renală cronică acutizată, nefropatie lupică predominant interstiţială. HTA. Anemie severă. Boală lupică în evoluţie (cu manifestări articulare şi renale).








































C O N C L U Z I I


1. Din studierea lotului prezentat a rezultat polimorfismul manifestărilor clinice şi de laborator.

2. Evoluţia şi prognosticul au fost determinate de afectarea sistemului nervos, renală şi de infecţiile intercurente.

3. In general răspunsul la tratament (corticoterapie per os sau pulsterapie asociat cu imunosupresie) a fost favorabil.

4. In lotul studiat numărul cazurilor cu evoluţie severă a fost relativ mic datorită diagnosticului precoce şi tratamentului relativ – agresiv instituit.

5. Din datele prezentate rezultă necesitatea urmăririi atente clinice şi paraclinice a bolnavilor.















B I B L I O G R A F I E


1. Macanovic M, et al.
Anti DNA antibodies in the urine of lupus nephritis patients.
Nefrol Dial Transplant 1999 jun, 14(6), 1418- 24 Kowal C, et al

2. Molecular mimicry between bacterial and self antigen in a patient with SLE
Emj Immund 1999 jun; 29(6): 1901 – 11

3. Sinigalia L, et al
Deteminants of bonne mass in SLE: a crass sectional study on premenopausal women
J. Rhematol 1999 jun; 26 (6): 1280 – 4.

4. Carneiro J.R et al
Double blind, raudomized, placebo controlled clinical trial of methotrexat in SLE
J. Rheumatol 1999 jun; 26 (6) : 1275 – 9

5. Hoji Muhammad ismail Hussain i, et al
Childhood cerebral lupus in a Oriental population
Brain Dev. 1999 jun ; 21 (4) : 229-35

6. Yamamoto T. et al
White, fribrous, papular lesion associated with SLE : is this an ongoing scar following vascular involvement.

7. Linardaki GP, et al
Pure red cell aplasia as presentation of SLE: antibodies of erythropoietin
Scand J. Rheumatol 1999; 28 (3): 189-91

8. Romero Ganuza FJ. et al
Acute transverse myelitis in SLE
Rev Clin Esp. 1999 Apr; 199(4): 218-21 Review Spanish.

9. Stratta P. et al
Correlation between CMV infection and Raynaud’s Phenomenon in lupus nephritis.
Nephron 1999 jun; 82(2): 145 – 154

10. Thomeer M, et al
SLE, eosinophilia and Loffler’s endocarditis. An unusual association
Eur Respir J. 1999 Apr; 13(4) : 930 – 3

11. Senecal JL, et al
Severe exacerbation of SLE after hepatis B vaccination and importance of pneumococcal vaccination in patients with autosplenectomy
Arthitis Rheum. 1999 jun; 42(6) : 1307 – 8.

12. Sherer Y, et al
Succesful treatment of SLE cerebritis whith intravenos immunoglobulin
Clin Rheumatol 1999 ; 18(2) : 170 – 3

13. Giorgi D, et al
Optic neuropathy in SLE and antiphospholipid syndrome:
Clin Rheumatol. 1999; 18(2): 124- 31

14. Cervera R, et al
Morbidity and mortality in SLE during a 5- year period. A multicenter prospective study of 1000 patients.
Medicine (Baltimore) 1999 May; 78(3) : 167- 75

15. Huong DL, et al
Renal involvement in SLE. A study of 180 patients from a single center
Medicine (Baltimore) 1999 May; 78(3) : 148-66

16. Sibbitt WL Jr, et al
Neuropsyhiatric SLE
Confr. Ther. 1999 Apr; 25(4) : 198-208

17. Davis GL
Platelet specific alloantigens
Clin Lab Sci 1998 Nov- Dec; 11(6) : 356 – 61

18. De. Jong BM, et al
Regional specific changes of cerebral metabolism in SLE identified by positron emission tomography.
Eur Neurol. 1999; 41(4): 1807 – 93

19. Neri R, et al
A case of SLE with acute, subacute and chronic cutaneous lesions succesfully treated with tapsone.

20. Wallance Dj.
Apheresis for lupus erythematosus
Lupus 1999; 8(3): 174 – 80

21. Monthermoso A, et al
Association of antiphospholipid antibodies with retinal vascular disease in SLE
Semin Arthritis Rheum 1999 Apr; 28(5) : 326 – 32

22. Khoo KL, et al
Recurent right pleural effusion in a joung man
Aust NZ J Med. 1999 Apr; 29(2) : 273 – 4

23. Messmer EM, et al
Vasculitic peripheral ulcerative keratitis
Surv. Ophthalmol 1999 Mar – Apr; 43(5): 379 – 96

24. Lew DB, et al
Adverse reaction to prednisone in a patient with SLE
Pediatr Dermatol 1999 Mar – Apr; 16(2): 146 – 50

25. Nossent HC
Factors associated with active SLE after end stage renal disease.
J. Rheumatol 1999 May; 26(5): 1210 – 1

26. Dhond MR, et al
Coronary artery aneurysmus associated with systemic lupus
Clin Cardiol 1999 May; 22(5): 373

27. Golleau R, et al
Congenital atrioventricular block
Arch Mal Coeur Vaiss. 1999 Apr; 92 Spec NO1: 47-55


28. Saraux A , et al
Environemental factors may modulate anti-Pl antibody production in family members of patients with systemic LE.

29. Galindo Rodriguez G, et al
Cyclophosphamide pulse therapy in optic neuritis due to SLE
Am J Med. 1999 Jan; 106(1): 65-9

30. Wang C, et al
Discontinuation of antimalarial drugs in SLE
J. Rheumatol 1999 Apr; 26(4): 808-15

31. OJO AO, et al
Dialysis mortality and the risk of allograft thrombosis in adult renal transplant recipients.
Kidney int. 1999 May; 5515: 1952 – 60

32. Harada T, et al
Therapeutic apheresis for renal diseases
Ther Apher 1999 Aug; 2(3): 193 – 8

33. Shimizu M, et al
Present status of therapeutic Apheresis in Japan survey report
Ther Apher ’98 Aug; 2(3): 172 – 81

34. Satomi A, et al
Plasma exchange for thrombocytopenia in anti PL syndrome: case report.
Ther Apher: 1998 May ; 2(2) : 157- 9


35. Teicharann J, et al
Bone metabolism and bone mineral density of SLE at the time of diagnosis
Rheummatol int. 1999; 18(4): 137- 40

36. Carneron JS.
Lupus nephritis
J Am Soc Nephral 1999 Feb; 10(2): 413-24

37. Menon S, et al
A longetudinal study of anticardiolipin antibody and cognitiv functioning in SLE.


38. Hanly J.G, et al
A prospective analisys of congenitive function and anticondiolipin antibodies in SLE
Arthritis Rheum. 1999 Apr; 42(4) :735-41 728-34

39. Fernandez- Nebro A, et al
Chronic or recurent headache in patients with SLE : a case control study
Lupus 1999; 8(2): 151-6

40. Foster MH, et al
Lupus nephritis: update on pathogenesis and disease mechanisms
Semin Nephrol 1999 Mar; 19(2): 173-81

41. Hahn B.H. – Patogenesis of systemic lupus erythematosus in “Textbook of Rheumatology” 5H Ed. Kelley, Hanis, Ruddy, Sledge (Eds)- W.B Saunders, 1997, pag. 1015 – 1024

42. Lahita R.G. – Clinical presentation of systemic lupus erythematosus in “Text book of Rheumatology” 5th Ed. Kelley,Hanis, Ruddy,Sledge (Eds) – W.B. Saunders, 1997, pag. 1028 – 1037

43. Hahn B.H. – Management of systemic lupus erithematos in “Textbook of Rheumatology” 5th Ed. Kelley,Hanis, Ruddy, Stedge (Eds – W.B. Saunders, 1997, pag. 1040 – 1054

44. Asherson R.A, Cervera R – Antiphospholipide syndrom in “ Textbook of Rheumatology” 5th Ed. Kelley, Hanis, Ruddy, Sledge (Eds) – W. B. Saunders, 1997, pag. 1057 – 1063

45. Gladman D.D., Urowitz M.B. – Systemic lupus erythematosus – Clinical Features Ch. 7.1.1. – 7.1.16 in “Rheumatology” – Klippel J.H., Dieppe P.A. (Eds). 2nd Ed. Mosby 1998.

46. Edberg C.J., Salmon J.E., Kimberly R.P – Systemic lupus erythematosus immunopathology in “Rheumatology” – Kllipel J. H., Dieppe P.A. (Eds). 2nd Ed. Mosby 1998 Ch. 7.2.1 – 7.2.11

47. Harley J.B., Moser K.L. – Sistemic lupus erythematosus – Genetics of Lupus in “ Rheumatology” – Klippel J.H., Dieppe P.A. (Eds) . 2nd Ed. Mosby 1998 Ch. 7.3.1 – 3.5

48. Elkon K.B. – Autoantibodies in systemic lupus erythematosus in “ Rheumatology” – Klippel J.H.,Dieppe P.A. (Eds) 2nd Ed. Mosby 1998 Ch. 7.5.1 – 5.9

49. Crow M.K., Friedman S.m. – Systemic lupus erythematosus – Klippel J.H., Dieppe P.A. (Eds). 2ndEd. Mosby 1998 Ch. 7.6.1 – 6.10

50. Klippel J.H. – Systemic lupus erythematosus – Management in “Rheumatology” – Klippel J.H.,Dieppe P.A. (Eds). 2nd Ed. Mosby 1998 Ch. 7.7.1 – 7.7.

51. Ballow J.E. – Renal biopsy in systemic lupus erythematosus in “Rheumatology” – Klippel J.H., Dieppe P.A. (Eds) 2nd Ed. Mosby 1998 Ch. 7.8.15 – 8.16

52. Lockshin M.D.- Nephritis in a pregnant lupus patient in “ Rheumatology” – Klippel J.H., Dieppe P.A. (Eds). 2nd Ed. Mosby 1998 Ch. 7.8.17 – 8.18

53. Habn B.H. – Systemic lupus erythematosus in “ Harrison’s principles of internal Medicine” 13th Ed. Mc Graw Hill 1994 Pag. 1643 – 1648

54. Popescu Eugen, Ionescu Ruxandra – Lupusul eritematos sistemic în “Compendiu de Reumatologie”. Ed. Tehnica 1997 Pag. 170-190.

55. Alarcon GS, et al
Systemic lupus erythematosus in three ethnic groups: III a comparison of characteristics early in the natural history of the LUMINA cohort.
Lupus in Minority populations: Nature vs. Nurture.
Lupus. 1999;8(3): 197-209

56. Nagy L, et al
Acquired C1 inhibitor deficiency associated with systemic lupus erythematosus, secondary antifosfolipid syndrome and IgM monoclonal paraproteinaemia.
57. Sabbadini MG, et al.
Central nervous system involvement in systemic lupus erythematosus patients without overt neuropsychiatric manifestations.
Lupus. 1999;8(1):11-9

58. AI-Jaraliah K,et al
Systemic lupus erythematosus in Kuwait – hospital based study.
Lupus 1998; 7(7): 434- 8

59. Galeazii M. et al
Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in 566 European patients with systemic lupus erythematosus: prevalence, clinical associations and correlation with other autoantibodies. European Concerted Action on the Immunogenetics of SLE.
Clin Exp Rheumatol. 1998 Sep-Oct; 16(5): 541-6

60. Xie SK, et al
Long term follow-up of patients with systemic lupus erythematosus.
J Dermatol. 1998 Jun;25(6):367-73

61. Tamura A,et al
Cardiac tamponade due to systemic lupus erythematosus in a 7-year-old boy with selective IgG subclass deficiency
Eur J Pediatr.1998 Jun;157(6): 475-8

62. Alarcon GS, et al.
Systemic lupus erythematosus in three ethnic groups: II. Features predictive of disease activity early in its course. LUMUNA Study Group. Lupus in minority populations, nature versus nurture.
Arthritis Rheum. 1998 Jul;41(7): 1173-80

63. Petrovic R, et al
Anticardiolipin antibodies and clinical spectrum of antiphosfolipid syndrome in patients with systemic lupus erythematosus.
Vojnosanit Pregl. 1998 Mar-Apr; 55(2 Suppl):23-8

64. Tsao Bp, et al.
The genetic basis of systemic lupus erythematosus.
Proc Assoc Am Physicians. 1998 Mar-Apr;110(2): 113-7 Review.

65. Sfikakis PP, et al
Headache in systemic lupus erythematosus: a controlled study.
Br. J Rheumatol. 1998 Mar;37(3): 300-3

66. Lujan Galan M., et al
(Sistemic lupus erythematosus and pyeloureteral obstruction.
Description of a case).
Arch Esp Urol. 1998 Jan-Feb;51(1): 94-5. Spanich.