Factori genetici ai carcinomatozei

Factori genetici ai carcinomatozei

Acum 100 de ani se descoperea polipoza colica familiala. De atunci au fost descrise forme ereditare sau cu determinare genetica cu tot mai multe localizari; a inceput sa fie cunoscut genotipul uman.

Genotipul - totalitatea materialului genetic; factor ereditar stabil la momentul fecundatiei
Fenotipul – rezultatul interactiunii genotip-factori de mediu
Alele – forme alternative ale aceleiasi gene dintr-un locus dat

Frecventa cancerelor cu determinare genetica: 5-10%
In cadrul cancerelor deteminate genetic:
- forme ereditare 1-2%
- forme cu predispozitie familiala

Cancerele cu determinism genetic au drept caracteristici:
- frecventa crescuta in cadrul aceleiasi familii
- bilateral
- apare la varsta tanara

In cadrul cancerului ereditar deosebim:
- transmiterea directa a procesului malign (retinoblastom, nefroblastom, neuroblastom)
- transmiterea unei gene modificate (BRCA1, BRCA2)
- transmiterea ereditara a unei afectiuni cu potential crescut de malignizare
- transmiterea unei neoplazii endocrine multiple

Sunt cunoscute la om mai mult de 200 de unitati ce predispun la cancer
In general are loc modificarea unei gene functionale (protooncogena) care devine oncogena (mai ales sub actiunea factorilor de risc exogeni)
Modificari cromozomiale: deletii, cromozomi inelari, inversii, translocatii)
Sunt posibile 2 situatii:
1. gena cauzala dominanta (este suficient ca una dintre cele 2 gene alele sa fie modificata). Exista o agregare familiala neobisnuit de mare ca acelasi tip de cancer sau un numar scazut de tipuri de cancer
2. gena cauzala e recesiva (ambele gene trebuie sa fie modificate pentru a determina boala). Caracterul familial al bolii e dificil de detectat deoarece heterozigotii nu fac boala. Riscul e mai degraba individual decat ereditar.


Sindroame de predispozitie genetica neoplazica

Transmitere autozomal dominant:
- retinoblastom
- polipoza colica multipla familiala
- nefroblastom
- melanom multiplu atipic familial
- neurofibromatoza
- sdr de tumori endocrine multiple
- sdr de cancere familiale

Cancere familiale ereditare

- incidenta foarte crescuta a cancerelor cu acelasi tip histopatologic si aceeasi localizare primara
- varsta scazuta la momentul diagnosticului
- frecventa, dar nu obligatorie, existenta unei stari premaligne
- entitati:
 cancerele colonice familiale
 melanom multiplu atipic familial
 cancerul de san ereditar
 sdr familial de tumori endocrine multiple
 cancere familiale pediatrice
 neurofibromatoza
 sdr Li-Fraumeni

A) Cancerele colonice familiale

- 5% din totalul cancerelor de colon
- sdr ereditare ce determina risc crescut de cancer colorectal
- polipoza adenomatoasa familiala
- cancerul coclorectal ereditar non-polipomatozic (sdr Lynch)
- polipoza colica familiala juvenila
- sdr Peutz-Jegers

1) Polipoza adenomatoasa familiala

- transmitere autozomal dominanta
- gena responsabila e localizata pe cromozomul 5q
- se caracterizeaza prin aparitia adenomatozei colice la tineri (15-25 ani, 95% apar inaintea varstei de 35 de ani)
- riscul aparitiei adenocarcinomului colic este de 50% la 40 de ani si ajunge de 100% la 60 ani
- exista o forma atenuata a bolii in care numarul de adenoame e mai scazut, apare la varste mai mari (35-45), se malignizeaza mai tarziu (55 ani)

2) Cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic (Sindromul Lynch)

- transmitere autozomal dominanta
- sunt afectate genele responsabile de reparatia ADN
- afecteaza in principal colonul proximal, pot fi cancere sincrone sau metacrone: au supravietuie mai buna cancerele cu tipul histologic mucinos mai frecvent
- varsta medie la momentul diagnosticului este de 45 ani
- asociat frecvent cu cancere extracolonice: stomac, intestin subtire, tract biliar, endometru, ovar, ureter, bazinet, piele

3) Polipoza colica familiala juvenila

- polipi hamartamatosi gastrointestinali (98% colorectali, 14% gastrici, 2% duodenali, 7% pe intestinul subtire) cu risc crescut de malignizare (in special cancerele colorectale sau gastric)
- 50-55% risc de malignizare in timpul vietii
- diagnosticul de excludere a altor sindroame care asociaza polipoza juvenila cu alte tumori benigne sau maligne (ex: Sdr Cowden – polipoza impreuna cu cancer tiroidian)

4) Sdr Peutz-Jegers

- transmitere autozomal dominanta
- gena responsabila este pe cromozomul 19p
- exista polipi hamartomatosi pe intreg tractul gastointestinal, in special la nivelul intestinului subtire dar si la nivel gastric, colonic si rareori la nivelul esofagului
- pot exista polipi si la nivelul cailor aeriene sau urinare
- hiperpigmentare periorala, a mucoasei bucale, buze, degete
- se asociaza cu cancer colorectal si de san, uter, pancreas


B) Mielom multiplu atipic familial

- transmitere autozomal dominanta
- reprezinta 5-10% din totalul melanomului malign
- agregare familiala de melanom multiplu malign si nevi displazici
- in aceeasi familie se observa o incidenta crescuta a adenocarcinomului pancreatic (neoplazii in general)

C) Cancerul mamar ereditar

- caracterul familial al cancerului mamar recunoaste cel putin 3 situatii distincte:
1. cancer mamar ereditar
2. cancer mamar aparut in cadrul cancerelor familiale multiple
3. agregarea familiala a cancerului mamar
- cancerul mamar ereditar propriu-zis se transmite autozomal dominant
- reprezinta 5-10% din totalul adenocarcinomului mamar
- inainte de 15 ani apare bilateral simultan/consecutiv.

D) Sdr familial de neoplazii endoctine multiple (MEN)

- prezenta de tumori endocrine maligne/benigne aparute simultan la acelasi individ
- tumori hipersecretante
- exista sindroame la mai multi membrii ai aceleiaşi familii
- transmitere autozomal dominanta

E) Cancerele familiale pediatrice

- principalele cancere ereditare existente in pediatrie:
 retinoblastom ereditar
 nefroblastom ereditar

1. Retinoblastomul ereditar

- apare in copilarie, se dezvolta din celule retiniene embrionare reziduale
- 20% din cazurile unilaterale sunt ereditare si aproape toate cele bilaterale sunt ereditare
- transmitere autozomal dominanta
- gena responsabila Rb1 de pe cromozomul 13q
- in forma familiala, una dintre alele se transmite tuturor celulelor, fiind necesara o singura mutatie somatica (la nivelul retinoblastelor)
- s-a semnalat cancerul de san la mamele acestor copii

2. Nefroblastomul ereditar

- incidenta egala a formei ereditare si a celei sporadice
- forma ereditara e bilaterala si e asociata cu sindromul malformativ pediatric, sindromul WAGR: nefroblastom + aniridie + anomalii genitourinare + retard mintal
- gena de pe cromozomul 11p
- copii au risc crescut de aparitie al celui de-al doilea tip de cancer: limfoame / leucemii

F) Neurofibromatoza

Tip I sau boala von Reckinghansen
- transmitere autozomal dominanta ce asociaza neurofibroame multiple, pete cafe au lait
- gena responsabila, NF1, pe cromozomul 17q
- o mutatie existenta la nivelul celulelor din creasta neurala si a doua la nivel somatic – neuroblastomul
- 10-30% dezvolta NFM maligna, mai rar feocromocitom, cancer cutan

Tip II
- transmitere autozomal dominanta
- gena responsabila NF2 exista pe cromozomul 22q
- poate asocia neurilom acustic bilateral si meningiom
- 2 subtipuri
1. Wishart (severa) cu aparitie inainte de 25 de ani si deces inainte de 50 de ani
2. Gardner (moderat) apare mai tarziu si supravietuieste mai mult
- pacientii au risc de tumori ale SNC

Sindroame de cancere familiale

G) Sindromul Li-Fraumeni
- transmitere autozomal dominanta
- 70% prezinta mutatie de gena p53 pe cromozomul 17
- asociat cu sarcom, cancer mamar, tumori cerebrale, cancer pulmonar, limfoame, leucemii, suprarenal, cancer laringian, mai rar melanoame, cancer prostatic si pancreatic

Sindromul Cowden
- asociaza hamartoame cutanate cu cancer mamar sau tumori tiroidiene
- asociere de cancer mamar cu cancer ovarian




Cancere de grup familial

- incidenta mai mare decat in populatia generala a unui anumit tip de cancer in cadrul unui grup familial
- riscul ar putea fi transmis autozomal dominant
- varsta scazuta in momentul diagnosticului
- nu se poate exclude cu certitudine expunerea comuna la anumiti carcinogeni
- exemple:
 cancere colonice – risc relativ fata de normal 2-4
- cancerul familial nu e sinonim cu predispozitia genetica
- poate fi determiant de factori exogeni
 adenocarcinom mamar – risc relativ fata de normal 2-4
- in aceste familii creste si riscul de cancer colic sau ovarian
- alte adenocarcinoame cu agregare familiala
 adenocarcinom ovarian, gastric, uterin
 adenocarcinom mamar, colic, ovarian si uterin


Predispozitia individuala (anomalii constitutive si/sau citogenetice)

Reprezinta anumite anomalii constitutionale si/sau citogenetice si metabolice ce se asociaza cu un risc crescut de cancer in special in copilarie si la varsta adulta
Nu se asocieaza cu cresterea riscului general de cancer, ci cu cresterea riscului de aparitie a anumitor cancere.
Aberatii cromozomiale constitutionale
- trisomia 21: risc crescut de leucemii
- sindromul Klinefelter: risc crescut de cancer mamar si disembrioame mediastinale

Sindroame de instabilitate cromozomiala
- risc crescut de deces
- transmitere autozomal recesiva
- instabilitate cromozomiala e detectata la nivelul limfocitelor si fibroblastelor
- creste numarul de anomalii cromozomiale in timp, eventual favorizata de anumiti factori exogeni
Sindromul Bloom
- gena la nivelul 15q
- retard mintal, teleangiectazie faciala, imunodeficienta, 20% risc de leucemie acuta, risc de limfoame, cancer laringian si pulmonar, mamar, esofag, colon
Anemia Fanconi:
- anomalii ale scheletului (radius), pete cafe au lait, aplazia medulara
- risc de leucemie acuta mieloida, cancere epidermoide, ale jonctiunii cutaneo-mucoase
- anomalii amplificate de expunerea la agentii alkilanti, radiatii X
Ataxie-teleangiectazie:
- ataxie cerebrala progresiva + teleangiectazii oculare si cutanate + imunodeficienta
- risc crescut de hemopatii maligne si de cancer gastric, cancer mamar
- sensibili la radiatii ionizante
Xeroderma pigmentaosum:
- sensibilitate crescuta la ultraviolete
- risc crescut la cancere cutanate, deseori multifocale

Sisteme genice
- fenotipul malign e consecinta unei mutatii genice (protooncogena se transforma sub actiunea factorilor in gena oncogena)
- mutatiile genetice pot produce genotipuri dominante sau recesive
- se cunosc in prezent mai mult de 100 de oncogene
- de obicei, pentru aparitia unui fenotip tumoral e nevoie de mai multe oncogene dar nu e obligatoriu; poate fi suficienta numai o oncogena

oncogene
antioncogene – gene care controleaza capacitatea invaziva a tumorii
Alte sisteme genice: de reparatie a leziunilor ADN

Oncogenele
- caracter dominant si favorizeaza proliferarea celulara
- forme aberante structural/functionalale protooncogenelor
- proto-oncogenele sunt gene normale ce codifica proteinele cu rol in cresterea, proliferarea si diferentierea celulelor normale
- sunt necesare mai multe mutatii (6-7 evenimente genice) pentru aparitia fenomenului canceros
- protooncogenele pot deveni oncogene prin:
 mutatie punctiforma (frecventa in familiile genelor ras)
 translocatie
 amplificare genica (mai ales in familiile genelor myc)
 rearanjare genica
 insertia virala
- oncogene
 c-ab 1 leucemie mieloide cronica
 c-erb B1 cancer epidermoid si glioblastom
 c-erb B2 adenocarcinom mamar, ovar, stomac
 c-gip cancer ovar si corticosuprarenalian
 c-gsp adenom hipofizar, cancer tiroidian
 c-myc
 c-L-myc c pulmonar
 c-N-myc cancer pulmonar, neuroblastom
 c-ras glioame
 c-Ha-ras cancer VU
- gene supresoare tumorale (antioncogene)
 principala lor functie este de a inhiba proliferarea celulara
 au in general caracter recesiv
 pot contribui la aparitia si dezvoltarea cancerelor cand ambele alele sunt suprimate
 perechile de gene supresive pot fi inactivate prin
• o alela inactiva poate fi prezenta in linia germinala si e trecuta descendentilor, risc crescut pentru cancer mostenit deoarece e suficient o singura mutatie pentru a inactiva a doua alela supresorie
• inactivarea ambelor alele intr-o celula somatica
 principalele cancere sau conditii precursoare la a caror aparitie contribuie genele supresoare:
• cancer pulmonar cu celule mic – p53
• polipoza colica familiala - FAP
• neurofibromatoza tip II – NF2
• tumori endoctine multiple tip I – NF2
• nefroblastomul ereditar
• cancer colorectal
• retinoblastom
• sindromul Li-Fraumeni – gena p53
• cancerul mamar – gena p53

Concluzii:
Caracterele riscului genetic in cancer
30% la suta din cancere apar la subiectii „cu risc genetic”
mai multe sisteme genice predispozante se asocieaza la acelasi individ
aplicatii in preventie:
- eradicarea leziunilor precanceroase
- protejare impotriva expunerii la factorii de risc a individului cu susceptabilitate genetica
- tratament paliativ medicamentos in deficiente genetice ce predispun la cancer


Factorii de prgnostic in oncologie

Definitie: variabila clinica, biologica sau terapeutica existenta la momentul diagnosticului sau tratamentului initial care e asociat cu o influenta semnificativa statistic asupra supravieturii generale sau a supravietuirii fara semne de boala

Factor predictiv: variabila asociata cu raspunsul sau absenta raspunsului la tratament.

Rolul factorilor prognostici:
1. stabilirea unui pronostic de supravietuire si predictie asupra tratamentului utilizat
2. stabilirea conduitei terapeutice, identificarea unor sub/grupe de pacienti (gr de risc) cu evolutie particulara care sa beneficieze de o anumita terapie
3. limbaj comun intre diferite centre, interpretarea studiilor clinice prin identificarea unor factori ce pot influenta rezultatele finale
4. minimizarea efectelor secundare ale terapiei prin aplicarea unor tratamente mai putin agresive

Caracteristicile factorilor prognostici:
1. sa fie semnificativi: valoare predictiva independenta
2. usor de determinat si de reprodus
3. usor de interpretat
4. sa ajute la indicatia terapeutica

Factorii de prognostic:
a. legati de boala (tumora)
b. legati de gazda (bolnav)
c. legati de tratament (medic)

a. Legati de boala
1. Factori anatomopatologici
- stadiul histopatologic
- tipul histopatologic
- gradul de invazie
- gradul de diferentiere

2. Factori clinici
- stadiul clinic (extensia loco-regionala, sediu initial, extensia la ggl/distanta)
- evolutie preterapeutica
- semne si simptome asociate

3. Factori biologici
- markeri tumorali

1. Factorii anatomopatologici
• Apreciaza extensia reala anatomica a tumorii si agresivitatea acesteia
• Stadiul anatomopatologic – apreciaza extensia anatomopatologica a bolii respectand:
o Dimensiunile tumorii (diametrul, nivelul de invazie in profunzime)
o Statusul ganglionilor regionali – numarul si dimensiunile ggl invadati
o Diseminarea la distanta – tipul si localizarea metastazelor
• Tipul histopatologic – unul dintre cei mai importanti factori de pronostic alaturi de stadializare; pentru aceeasi localizare, evolutia este diferita in functie de tipul histopatologic
• Gradul de invazie – infiltrarea tumorii in tesuturile adiacente = factor de pronostic semnificativ
o Este criteriu pentru unele sisteme de stadializare histologica (Dukes – colon, Clark, Breslow – melanom)
• Gradul de diferentiere (G) – pentru unele localizari este element de pronostic principal
 G1 – bine diferentiat
 G2 – moderat diferentiat
 G3 – slab diferentiat
 G4 – nediferentiat
o Prognosticul e mai nefavorabil cu cat tumora e mai sla diferentiata
o Pentru unele localizari, exista sisteme particulare de grading: Gleason – pentru adenocarcinomul de prostata

2. Factorii clinici
o - anamneza
o - examenul clinic
o - examenul paraclinic
• Stadiul clinic reprezinta extensia bolii si se aproximeaza in sistemul international T (tumora) N (adenupatii) M (metastaze)
• Evolutia preterapeutica poate sugera
o evolutia ulterioara
o durata istoriei naturale a bolii in absenta tratamentului
o modul de evolutie in timp
• Semne si simptome asociate:
o Semnele bolii (febra, transpiratii, scadere ponderala) in limfoame
o Scadere ponderala, febra reprezinta factori de pronostic si in alte localizari: stomac, rinichi, plaman
o De asemenea pot sugera afectarea altor organe


3. Factori biologici
• factori de pronostic de linia a 2-a
• sunt utili pentru aprecierea agresivitatii tumorale
• principalii factori biologici de pronostic sunt:
o markerii tumorali
o receptorii hormonali
o indici de proliferare
o enzime
• markerii tumorali principalii sunt:
o Ig monoclonale
o Ag oncofetale - Ag carcinoembrionar – cancer digestiv
- α fetoproteina – cancer hepatic
o Ag specifici tumorali - CA 15-3 cancer mamar
- PSA cancer prostatic
o Enzime serice - LDH si corelarea cu AFP si HCG – cancer testicular
- γGT – localizari hepatice
o Hormoni - HCG in coriocarcinom
- tiroglobulina in cancer tiroidian
- catecolamina in tumori suprarenaliene
- serotonina in carcinoid
- substante hormon-like in sindrom paraneoplazic
• Dozarea receptorilor hormonali:
o R estrogenici, progesteronici, androgenici - caracterul hormonorezistent in lipsa receptorilor hormonali si reprezinta un factor de pronostic negativ
• Citometria in flux – pentru aprecierea capacitatii proliferative a tumorii evaluind procentul de celule aflate in faza S si continutul de ADN (ploidia); aneuploidia si procent crescut de celule in faza S reprezinta un pronostic negativ.
• Dozarea unor enzime hormonale:
o Catepsina D – in cancerul mamar orienteaza asupra capacitatii de invazie
o Factorul activator de plasminogen – urokinaza – de asemenea marker de invazivitate
• Aprecierea calitativa a modificarilor de expresie a unor oncogene (erb B, myc), antioncogene (p53, Rb) sau a produsilor acestora


b. Factori de pronostic legati de gazda
1. Varsta
2. Sexul
3. Sarcina
4. Starea biologica
5. Factori psihologici
6. Factori socioeconomici

1. Varsta
- leucemiile ecute sunt mai grave la varstnici
- limfoamele au evolutie mai severa la varstnici
- cancerele mamare su evolutie mai severa la tineri
- Varsta influeanteaza statusul biologic, posibilitatile terapeutice si evolutia
2. Sexul
- rol pronostic mai scazut dar melanomul malign, unele hemopatii maligne au evolutie mai buna la femei
3. Sarcina
- factor de pronostic negativ in melanoame, cancere mamare sau de col uterin
- se recomanda evitarea sarcinii in primii 2-3 ani de la incheierea tratamentului
5. Factorii psihologici
- influenteaza acceptarea tratamentului
6. Factorii socioeconomici
- influenteaza prezentarea la medic
- gradul de nutritie
Starea biologica
- se apreciaza dupa criteriul Karnofsky sau dupa scara OMS
- influenteaza prognosticul in cancerul gastric, limfoame si cancer pulmonar
- starea de nutritie este factor general de pronostic
- tare de etilism influenteaza semnificativ evolutia unor tumori


c. Legati de medic – iatrogeni
• Precocitatea diagnosticului = rapiditatea cu care se stabileste diagnosticul. Este posibila in cazul unor tumori cu evolutie mai lenta.
• Corectitudinea tratamentului initial si a celui pluridisciplinar. Tratamentul oncologic e munca in echipa.
• Experienta personalului
• Institutia de tratament
• Calitatea relatiei medic-pacient
• Posibilitatile de urmarire