Aspecte clinic – evolutive in hepatita virală C

U.M.F. CAROL DAVILA
FACULTATEA DE MEDICINĂ GENERALĂ




ASPECTE CLINIC EVOLUTIVE ÎN HEPATITA CU VIRUS C




COORDONATOR :
DR. CRISTIANA OPREA
CLINICA DE BOLI INFECŢIOASE
SPITALUL V. BABEŞ


ABSOLVENT :
DANA GHEORGHIU









Aspecte clinic – evolutive in hepatita virală C




În momentul actual, hepatita C este, probabil cea mai frecventă cauză de hepatită cronică, ciroză şi carcinom hepatocelular în lume.
În ultimi ani au apărut noi date privind epidemiologia şi patogenia acestei boli. De asemenea, s-au descoperit noi tehnici de diagnostic şi s-au înregistrat progrese în tratamentul acestei boli.
De aceea este necesar ca informaţiile actuale despre hepatita C să fie permanent reactualizate în dorinţa de a îmbunătăţi controlul, recunoaşterea şi tratamentul acestei boli.

I. Istoric

HCV este singurul virus identificat şi caracterizat numai prin metode biologice moleculare.
HCV a fost descoperit în 1988 de Bradley şi Haughton prin sinteza de AND complementar (c DNA) la ARN viral izolat prin ultracentrifugarea extinsă a plasmei unui cimpanzeu infectat. C DNA a fost clonat în Escherichia coli şi fragmente ale genomului izolat au fost secvenţionate şi, apoi, inserate laolaltă.
În 1970, hepatita non A non B a fost recunoscută ca entitate pentru prima dată. Hepatita acută posttransfuzională părea o afecţiune benignă. În cursul aceluiaşi an s-a observat cu îngrijorare că cca. 50 % din cazuri evoluau spre cronicizare.
În 1980, au început să apară cazurile de carcinom hepatic descrise la pacienţii cu hepatita cronică non A non B. În cursul acestei decade, pacienţii asimptomatici şi cu nivele aproape normale de transferaze au evoluat spre ciroză simptomatică, encefalopatie, varice esofagiene.
Rata progresiei spre ciroză părea să fie (şi încă se menţine ) cca. 20%
Dacă se ia în considerare faptul că aproape un sfert din pacienţii cu hepatită cronică din Statele Unite şi Europa au hepatită C şi că aproape un sfert din aceştia au decompensare hepatică necesitând transplant hepatic, se impune concluzia ca hepatita cronică C este o afecţiune progresivă, a cărei severitate creşte în timp.
Este încă neclar dacă infecţia HCV este progresivă la toţi pacienţii. Se pune problema dacă progresia apare doar la o minoritate sau toţi pacienţii progresează dacă sunt urmăriţi o perioadă suficient de lungă.
Riscul de malignizare reprezintă un alt aspect ce conferă gravitate acestei boli.
Datele retrospective arată că, în medie, hepatita cronică apare după 10 ani de la infecţie, ciroza după 20 ani, iar carcinomul hepatocelular după 30 ani.
Rata progresiei de la hepatita cronică spre ciroză şi cancer este dramatic de mare în hepatita C faţă de hepatita B.
Cu cât pacienţii sunt urmăriţi pe o perioadă mai mare de timp, cu atât rata de malignizare este mai înaltă.
Există o corelaţie între nivelul viremiei şi severitatea afectării hepatice. Pacienţii cu nivele ridicate ale viremiei prezintă mai frecvent leziuni histologice la biopsia hepatică faţă de cei cu nivele reduse ale viremiei.
Într-un studiu de Gretch şi colaboratorii, donatorii de sânge infectaţi cu HCV dar cu nivele normale de amino – transferaze au prezentat nivele ale viremiei semnificativ mai reduse faţă de cei cu nivele crescute de transferaze.
Pacienţii cu hepatită cronică activă, ciroză postnecrotică şi de compensare hepatică au prezentat nivele ale viremiei ce au crescut progresiv în timp.
Posibilitatea evolutivă este legată şi de genotipul HCV. Genotipul 1b este regăsit în 30 % din cazurile cu forme benigne ale bolii, în 50 % din cei cu hepatită cronică activă, 60% din cei cu ciroză şi 75% din cei cu carcinom hepatocelular.
Evoluţia progresiv severă este observată în cazul asocierii la infecţia cu HCV a infecţiei cu HBV, a consumului de alcool, a deficitului de 1 antitripsina sau a hemocromatozei.
Într-un studiu efectuat asupra efectelor consumului de alcool la pacienţii cu infecţie cronică cu HCV, s-a constatat că activitatea bolii hepatice este semnificativ mai mare la cei ce consumă peste 10 grame de alcool zilnic.5 Reducerea consumului de alcool la aceşti pacienţi determină atât diminuarea activităţii bolii hepatice cât şi a nivelului viremiei.
Aceste date susţin ipoteza că la pacienţii cu hepatită cronică C, consumul de alcool agravează injuria hepatică, creşte nivelul viremiei şi determină o evoluţie nefavorabilă a bolii.
II. Structura HCV
1. Structură genetică

Virusul hepatitic C aparţine familiei Flaviviridae. Este un virus mic, cu diametrul de 55 – 65 nm, încapsulat.
Deşi HCV nu a fost niciodată izolat, secvenţa genomică este complet identificată şi descrisă cu ajutorul metodelor biomoleculare.
Genomul este reprezentat de o molecula de ARN monocatenar de polaritate pozitivă cu 9379 – 9481 nucleotide. La capătul 5’ sunt codificate 3 proteine structurale, iar la capătul 3’ proteinele nonstructurale în care sunt incluse proteaza ( NS3 ), helicaza ( NS3 ) şi ARN – polimeraza – ARN dependentă (NS5 ).
HCV prezintă omologii structurale cu Flavivirusurile în regiunea 3’ (NS3 şi NS5). Regiunea 5’ e complet diferită.
FIGURA NR. 1
5’ NCR C E1 E2 NS1 NS2 NS3 NS4 NS5 NCR 3’
Miezul Invelisul Proteaza Polimeraza
Helicaza

NCR : regiune noncodantă C : miezul; E : montana
NS : regiuni non – structurale

Structura genomică a HCV şi testele folosite pentru depistarea anticorpilor anti HCV
TABEL Nr. 2 Codificarea genomică a glicoproteinelor HCV şi funcţia acestora (Van der Poel, 1994)
GENA FUNCŢIA POZIŢIA AMINOACIZILOR GLICOPROTEINA
C MIEZ 1 – 191 P21
E1 ÎNVELIŞ 192 – 383 gp 31
E2 / NS1 ÎNVELIŞ 384 – 809 gp 70
NS2 PROTEAZĂ 810 – 1009 p23
NS3 PROTEAZĂ
HELICAZĂ 1010 – 1619 p70
NS4 REPLICAZĂ 1620 – 2016 p 8
p 27
NS5 POLIMERAZĂ 2017 – 3003 p 58
p 68

2. Replicarea
Nu a fost detectat nici un AND intermediar de replicare susceptibil să se integreze în genomul celulei gazdă. Mecanismele de replicare sunt încă neclare.
Strategia de replicare a HCV ( ca şi în cazul altor virusuri ARN) este lipsită de fidelitate. HCV are o rată înaltă de substituire a nucleotidelor şi, ca rezultat, este extrem de variabil din punct de vedere genetic.
3. Clasificarea
Clasificarea HCV se face pe baza înrudirii genetice, determinându – se astfel genotipul viral. S-au identificat 6 genotipuri majore, iar în cadrul fiecărui tip s-au descris mai multe subtipuri.
Grupul Intervenţional de Tratament HCV a studiat prevalenţa genotipurilor HCV în 10 centre din Statele Unite. Distribuţia genotipurilor s-a dovedit a fi uniformă în aceste 10 centre.
Tipul 1 a fost cel mai frecvent tip (72%). Tipul 2 apare în 14% din cazuri, tipul 3 în 6%, tipul 4 în 1%. 4% din cazuri au fost genotipuri mixte, câteva au fost inclasificabile.
Genotipurile 1,2 şi 3 sunt regăsite în majoritatea ţărilor, genotipul 1b predominând în Japonia şi Europa de Est. Genotipurile 4 şi 5 se regăsesc, în principal, în Africa şi, izolat, în Europa. Genotipul 6 a fost raportat în Hong Kong
În ceea ce priveşte semnificaţia clinică a diferitelor genotipuri HCV sunt importante câteva observaţii:
- pacienţii infectaţi cu genotipuri 3 şi 4 sunt de obicei mai tineri decât cei infectaţi cu tipul 1.
- 50 % din pacienţii infectaţi cu tipul 1 au istoric de transfuzie faţă de numai 25 % din cei infectaţi cu alte genotipuri 6.
- Nu există diferenţe în nivelul viremiei la pacienţii infectaţi cu tipurile 1,2 şi 3, în timp ce la un număr mic de pacienţi infectaţi cu tipul 4 viremia poate avea un nivel mai redus.
- Unii autori susţin că nu există corelaţii între genotip şi activitatea bolii (exprimată prin nivelul transferazelor şi activitatea histologică).
Alte studii, în principal din Japonia şi Europa au arătat că pacienţii infectaţi cu tipul 1 pot avea un nivel mai mare al viremiei comparativ cu pacienţii infectaţi cu tipul 2 sau 3.
Un număr de studii din Japonia şi Europa au demonstrat că pacienţii infectaţi cu tipul 2 sau 3 răspund mai bine la terapia cu interferon decât cei infectaţi cu tipul 1.
4. Quasispecii
Chiar şi la acelaşi pacient, HCV există ca un spectru de genomuri foarte apropiat înrudite numite quasispecii.
Complexitatea crescută a quasispeciilor a fost corelată cu :
• durata mai mare a portajului HCV
• nivelul mai ridicat al viremiei
• infecţia cu genotip 1
• răspunsul mai sărac la terapia cu interferon.
Recent, s-a constatat că terapia cu interferon poate exercita influenţe selective asupra spectrului quasispeciilor HCV.
Un studiu japonez a apreciat relaţia dintre complexitatea quasispeciilor şi activitatea bolii hepatice exprimată prin nivelul transferazelor7. S - au studiat 2 grupuri : grupul 1 (de 121 pacienţi) cu nivele normale de transferaze şi grupul 2 (58 pacienţi ) cu nivele crescute de transferaze. La pacienţii din grupul 2 a fost găsit un spectru mai larg de quasispecii faţă de pacienţii din grupul 1 (s-a comparat secvenţa de nucleotide din regiunea de miez a genomului viral ).

III. Epidemiologie
În ultima decadă, în Statele Unite, incidenţa hepatitei acute C din totalul hepatitelor acute virale a fost estimată a fi de cca. 16%. Datele programului naţional de supraveghere nu reflectă însă incidenţa reală a hepatitei acute C.
Hepatita non A non B se raportează CDC din 1982, iar între 1982 – 1990 (când testarea a devenit disponibilă), incidenţa în populaţia generală a fost subevaluată.
În 1990 s-a înregistrat o creştere bruscă a numărului de cazuri de hepatită non A non B şi C.
Acest artefact s-a datorat raportării tuturor cazurilor pozitive anti HCV, cu sau fără formă acută de boală.
Programul actual de supraveghere din Statele Unite oferă date exacte despre incidenţa hepatitei acute C. Astfel, în decada 1980 – 1990, incidenţa medie a hepatitei acute C a fost de 15 / 100.000.
Din 1989, incidenţa medie a scăzut cu 80% datorită mai multor factori :
• reducerea numărului de cazuri de hepatită C posttransfuzională după 1985;
• excluderea donatorilor HIV 
• excluderea persoanelor cu risc crescut de a dobândi HIV;
• îmbunătăţirea practicilor de transfuzie.
Grafic Nr. 3
Până în 1989, a crescut progresiv numărul cazurilor de hepatită C printre utilizatorii de medicamente intravenoase, după care incidenţa hepatitei C la acest grup a scăzut cu 80% datorită schimbării modului de administrare a medicamentului, saturaţia în populaţia susceptibilă sau moduri mai sigure de utilizare a acelor.
În momentul actual, doar 4% din cazurile de hepatită acută C prezentau în istoric o transfuzie efectuată cu 6 săptămâni până la 6 luni înainte de apariţia manifestărilor clinice.
38% din cazuri apar la utilizatorii de medicamente injectabile, 1% la pacienţii dializaţi, 2% la personalul de sănătate cu expunere profesională la sânge şi 10% la persoane cu contact (sexual sau intrafamilial) cu hepatită sau multipli parteneri sexuali.8
45 % din pacienţi neagă existenţa unui factor de risc pentru hepatita C, majoritatea acestor pacienţi prezentând un nivel scăzut socio – economic9.
Mai mult de jumătate din pacienţii acestui grup au în istoric comportamente sau contacte cu risc înalt ce includ :
- închisoarea;
- utilizarea de droguri neinjectabile;
- contact sexual sau intrafamilial cu o persoană ce foloseşte medicamente injectabile;
- una sau mai multe boli transmisibile pe cale sexuală;
- utilizarea de medicamente injectabile dar nu în ultimele 6 luni;
Cca. 16% din pacienţii raportaţi cu hepatită acută C au fost spitalizaţi. 80% din pacienţii spitalizaţi au fost icterici şi 75% au prezentat nivele de aminotransferaze crescute de peste 15 ori faţă de valorile normale.
Rata de pozitivitate anti HCV este mai mare la celelalte rase decât la rasa albă, mai mare la bărbaţi decât la femei.10
Prevalenţa are cel mai ridicat nivel la grupul de vârsta 30 – 39 ani.
Anual, în Statele Unite se descoperă în medie 150000 noi infectaţi (hepatita C acută sau cronică).

IV. Transmiterea
1. Grupe de risc
Posibilitatea de infectare cu HCV este crescută în anumite grupuri de risc bine definite :
- utilizatorii de medicamente intravenoase;
- persoanele care au primit transfuzii de sânge;
- hemofilici;
- pacienţii supuşi hemodializei;
- personalul medical cu expunere profesională la sânge
În mod clar, transmiterea HCV pentru aceste categorii se face prin expunere parenterală la virus.
La un grup de 961 de subiecţi aparţinând personalului medical s-a aplicat un test RIBA de generaţia a II – a şi s–a obţinut seroprevalenţa anticorpilor anti HCV de 2,5 %. Comparativ cu celelalte specialităţi chirurgii au avut prevalenţa mai ridicată (4,3%).11
Riscul transmiterii pe cale sexuală a HCV poate fi apreciat examinând populaţii cu diferite comportamente sexuale. La homosexuali, riscul de contaminare a fost asociat cu creşterea numărului de parteneri. La prostituate, riscul de a dobândi infecţia HCV a fost asociat cu numărul crescut de parteneri, antecedente de alte boli transmisibile pe cale sexuală, neutilizarea prezervativului şi activităţi sexuale ce implică traumatisme.

Infecţia HCV la grupurile cu diferite comportamente sexuale
Grupul Prevalenţa medie anti HCV Factorii de risc
1. Bărbaţi homosexuali 3% (1% - 18%) Numărul de parteneri
2. Bărbaţi heterosexuali cu STD* 4% (1% - 10%) Numărul de parteneri
Neutilizarea de prezervativ
3. Prostituate 6% (1% - 19%) Numărul de parteneri
Alte STD*
Durata
Neutilizarea de prezervativ
Practici sexuale traumatice
STD = boli transmisibile sexual
De asemenea, cei expuşi unei convieţuiri de lungă durată cu un membru al familiei infectat sau care utilizează medicamente injectabile, constituie un grup cu risc crescut de infecţie HCV.12
2. Transmiterea verticală
În ceea ce priveşte transmiterea verticală, rata transmiterii infecţiei de la mamă la copil variază în funcţie de studiu cu limite între 0% 13şi 10%14. Coinfecţia HCV – HIV la o gravidă se pare că nu determină o creştere a ratei de transmitere a infecţiei HCV la copil.
Titrul ridicat de virus la mama se poate corela cu posibilitatea mai mare de transmitere a infecţiei cu HVC de la mamă la copil.
Ca şi în cazul altor infecţii virale, transmiterea este afectă de : tipul şi dimensiunea inoculului, calea de transmitere, încărcătura virală.
Nu s-a descoperit încă o relaţie între genotipul viral şi calea de transmitere a infecţiei HCV.
3. Prevenirea transmiterii infecţiei HCV
Prevenirea transmiterii hepatitei C ridică probleme.
Folosirea testelor screening la donatorii de sânge, ţesuturi şi organe, previne transmiterea infecţiei HCV pentru aceste tipuri de expunere.15 În momentul actual însă, aceste moduri de transmitere sunt responsabile pentru un număr mic de îmbolnăviri.
Modificarea comportamentului la risc poate contribui la reducerea numărului de îmbolnăviri, aşa cum a fost recent observat în cazul utilizatorilor de medicamente injectabile.
Profilaxia pre şi post expunere nu este în mod curent disponibilă, astfel încât aceasta idee a fost părăsită.
Dacă se consideră că toţi indivizii pozitivi anti HCV sunt potenţial infectaţi, ei nu vor dona sânge sau organe şi vor fi sfătuiţi ca obiectele personale ca periuţa de dinţi sau aparatul de ras să fie folosite doar de ei.
În ceea ce priveşte riscul transmiterii sexuale, nu există date certe care să permită sfătuirea individului de a evita transmiterea infecţiei pe această cale. Totuşi, e necesar ca ei să fie informaţi asupra potenţialului de transmitere pe cale sexuală.
Institutul de Sănătate Publică din Statele Unite afirmă că, pentru subiecţii cu partener sexual constant nu există date suficiente şi convingătoare pentru a recomandă schimbări în practica sexuală curentă.
În cazul persoanelor cu parteneri sexuali multipli, se recomandă folosirea prezervativului, scăderea numărului de parteneri, informarea partenerilor asupra riscului de infecţie.
Se practică testarea pentru HCV a partenerilor sexuali expuşi şi, dacă sunt pozitivi, evaluarea lor clinică, biochimică şi histologică.
De asemenea, datele actuale nu permit sfătuirea unei femei de a evita sarcina doar pe baza statutului pozitiv anti HCV.
Totuşi femeia trebuie informată asupra riscului redus, dar precizat de infectare a copilului.
Nu există suficiente informaţii pentru a recomanda tratamente speciale sau precauţii pentru gravidele pozitive anti HCV sau pentru copii lor.
Nu există recomandări în ceea ce priveşte alăptarea la sân, neexistând nici date pro, nici contra.
Lipsa informaţiilor ne determină să facem recomandări individuale.
V. Aspecte morfopatologice în hepatita cronică C

1. Examenul histopatologic în hepatita cronică C
Aprecierea severităţii hepatitei cronice C se face pe baza examenului histopatologic. Se urmăresc 2 aspecte: activitatea inflamatorie şi extensia fibrozei.
Activitatea necroinflamatorie se poate cuantifica în grade de la 1 la 3.
Gradul 1 înseamnă necroza inflamatorie localizată la spaţiile porte. Extinderea necrozei inflamatorii la ariile periportale, aşa numita piecemeal necrosis, semnifică activitate inflamatorie moderată ( gradul 2 ). În formele severe sunt afectaţi lobulii; frecvent centrele de necroză confluează apărând aspecte de bridges necrosis sau multilobular necrosis ( gradul 3 ).
Extensia fibrozei indică progresia bolii şi, eventual, dezvoltarea cirozei. Se apreciază în stadii de la 1 la 3.
Fibroza limitată la spaţiile porte apare în formele uşoare de hepatită cronică C ( stadiul 1 ). Dacă fibroza se extinde în parenhim sub formă de septuri este vorba de o formă moderată ( stadiul 2 ). Extinderea până la vena centrolobulară sau până la spaţiile porte vecine semnifică o fibroză severă (stadiul 3).
Fără acces la capilarul sinusoid, hepatocitul nu îşi mai păstrează dispunerea spre polul vascular, dispărând arhitectura canaliculului biliar intralobular fără pereţi proprii.
Astfel, clasificarea hepatitei cronice pe baza examenului histopatologic în forme uşoare, moderate şi severe este utilă pentru aprecierea gradului de progresie şi a severităţii bolii.
În hepatita cronică C, la examenul histopatologic se descrie o triadă formată din: agregate limfocitare în spaţiul port, leziuni de ducte biliare şi steatoză hepatocitară.
Agregatul limfocitar prezintă un centru germinativ format din limfocite B şi celule prezentatoare de antigen, centrul fiind înconjurat de limfocite T.
Dispunerea agregatului limfocitar lângă ductul biliar explică infiltratul limfocitar de la nivelul celulelor ce mărginesc ductul biliar.
Steatoza a fost observată în mai mult de jumătate din biopsiile pacienţilor cu hepatită cronică C.
În 2/3 din cazuri a fost observată prezenţa a cel puţin 2 din aceste 3 caracteristici morfopatologice.
Aceste modificări histopatologice apar frecvent în hepatita cronică C, dar nu sunt patognomonice. Agregatele limfocitare sau leziunile ductelor biliare pot apare şi în hepatita autoimună sau hepatita cronică B.

2. Diagnosticul diferenţial

Pe baza examenului histopatologic (la care se adaugă criterii clinice şi paraclinice) se face diagnosticul diferenţial al hepatitei cronice C cu colangită sclerozantă primitivă (PSC), ciroza biliară primitivă (PBC), rejetul de alogrefă.
Diferenţierea hepatitei cronice C de PSC e posibilă la examenul histopatogic pentru că în PSC fibroza periductală este mai severă, iar inflamaţia este mai redusă. De asemenea, piecemeal necrosis şi intralobular necrosis apar destul de rar în PSC. În plus, în PSC se observă atrofii, dilatări, cicatrici sau pierderi de ducte biliare.
Diagnosticul diferenţial cu PBC este dificil uneori datorită unei afectări relativ similare a ductelor biliare (deşi pierderea ductelor biliare nu e frecvent observată în hepatita cronică C). În PBC apar frecvent infiltrate cu eozinofile şi celulele granulomatoase tipice.
Rejedul de alogrefă prezintă, la examenul histopatologic, infiltrat inflamator portal alcătuit predominant din imunoblaşti şi eozinofile. În plus, modificările tipice de endotelită nu sunt observate în hepatita C.


3. Depozite hepatice de fier:

Examenul histopatologic al pacienţilor cu hepatită cronică C a evidenţiat în unele cazuri depozite de fier în cantitate variabilă. Aceste depozite se pot cuantifica cu un scor de la 1 la 4, analizând depunerile de fier din spaţiul port, celulele sinusoidale şi hepatocit separat, rezultând un scor compus.
Scorul 4 apare în cazuri de hepatită cronică C asociată cu alte boli ca hemofilia sau siclemia.
În majoritatea cazurilor de hepatită cronică C apar depozite de fier în hepatocite şi celulele sinusoidale ( scor 1 ), iar în unele cazuri se descriu depozite în celulele sinusoidale şi spaţiile porte ( scor 2 ).
Într-un studiu efectuat pe 38 de pacienţi cu hepatită cronică C, cca. 30% nu au avut depuneri de fier la biopsia hepatică. Conţinutul de fier nu s-a corelat cu activitatea inflamatorie ci, mai degrabă, cu gradul de extensie al fibrozei. 6


VI. FIZIOPATOLOGIA INFECŢIILOR PERSISTENTE CU HCV

HCV produce leziuni hepatice direct (mecanism citopatic) şi indirect (mecanism mediat imunologic). Studiile efectuate în ultimii ani au arătat că HCV evită cu succes tentativele de eliminare ale sistemului imun, astfel încât rata cronicizării infecţiei HCV este mare (60 – 70%).
Persistenţa infecţiei HCV este determinată de factori virali (genotip, quasispecii, nivelul viremiei, masa virală infectantă) şi factori ai gazdei (răspuns imun umoral şi celular, interferon, coinfecţie HBV şi HIV, etilism ).
Rata eliminării HCV este de cca. 15% şi este mai bună la subiecţii cu nivel redus al viremiei, genotip 1,2a sau 3, la tineri, nedeprimaţi imun şi este scăzută la subiecţii cu nivel ridicat al viremiei, genotip 2b, cu deficite imune, vârstnici, alcoolici.
Există o relaţie inversă între intensitatea răspunsului imun contra virusului şi nivelul viremiei.
Subiecţii ce au avut cele mai ridicate nivele de limfocite T CD4  contra antigenelor HCV tind să prezinte cele mai scăzute nivele ale viremiei şi sunt cei ce răspund cel mai bine la terapia cu interferon


1. Mecanismul lezional direct

Mecanismul lezional direct este susţinut de următoarele observaţii:
1. HCV e înrudit cu familia Flavivirusurilor ce prezintă importante proprietăţi citotoxice;
2. Legătura dintre gravitatea leziunilor hepatice şi masa virală infectantă;
3. Absenţa infiltratului limfocitar din zonele de necroză hepatocitară;
4. Distribuţia focală a zonelor de necroză;
5. Relaţia dintre replicarea HCV şi nivelul transferazelor;
6. Scăderea ARN-HCV şi a nivelului de transferaze la 4-6 săptămâni de la începutul terapiei cu interferon.
Efectul citopatic direct este susţinut de unele date provenite din domeniul transplantului hepatic. Genotipul 1b pare să fie asociat cu forme severe de infecţie cronică, această observaţie putând fi explicată de efectul citopatic direct al acestui subtip. Grupul de pacienţi infectaţi cu subtipul 1b, după transplantul hepatic, a evoluat rapid spre ciroză faţă de grupul celor infectaţi cu alte subtipuri


2. Mecanismul lezional indirect este susţinut de:
1. În cadrul infecţiei cu HCV s-au identificat autoanticorpi: anti GOR , antinucleari, şi antimitocondriali şi s-a observat asocierea infecţiei HCV cu diverse afecţiuni cu mecanism patogenic autoimun.17
2. În hepatita cronică C s-au evidenţiat agregate limfoide dense cu centri germinativi, celule dendritice şi limfocite B activate înconjurate de limfocite T helper şi T citotoxice sau supresoare activate.
3.Răspunsul imun umoral:
Se cunoaşte faptul că există răspuns imun umoral antiproteine de anvelopă, proteine ce variază rapid în timp. Astfel, variaţia proteinelor de anvelopă reprezintă un proces de evitare imună.18
Selecţia variantelor antigenice poate afecta pătrunderea virusului în celulă şi poate altera tropismul virusului.
În momentul actual se acceptă ipoteza că există replicare virală în celulele limfoide ceea ce ar explica de ce pacienţii trataţi cu interferon în stadii precoce ale infecţiei au o rată mai mare de răspuns decât cei trataţi tardiv.
Infecţia celulelor limfoide poate fi o manifestare tardivă sau poate indica generarea de noi mutanţi sub presiunea de selecţie imună determinată de terapia cu interferon.
Datele privind alte infecţii virale susţin că, teoretic, infecţiile virale persistente reprezintă infecţii ale sistemului imun, acesta putând fi şi cazul infecţiei HCV.
4. Răspunsul imun celular
Nu sunt pe deplin elucidate motivele pentru care limfocitele T CD4 şi CD8 eşuează în încercarea de a distruge o celulă hepatică infectată.
Faptul că infecţia persistă sugerează faptul că celulele CD4 nu pot elimina celulele hepatice infectate nici prin proces litic direct, nici prin sinteza de citokine litice.
Se susţine ipoteza că peptidele virale se ataşează pe suprafaţa limfocitelor CD4 (la nivelul MHC II) împiedicând activarea receptorilor limfocitari.
Asemenea peptide inhibitorii pot asigura continuarea replicării virale şi exprimarea pe suprafaţa hepatocitului de proteine virale fără ca celula să fie detectată şi distrusă de către limfocite.
Aceeaşi posibilitate există şi pentru limfocitele CD8 (ataşarea producându-se la nivelul MHC I).
Există date în literatură despre răspunsuri imune ce neutralizează virusul. Există studii despre cimpanzei infectaţi cu HCV, ce au prezentat răspuns imun contra proteinelor variabile ale anvelopei. Dacă în momentul de vârf al răspunsului imun, cimpanzeii veneau în contact cu altă tulpină de HCV, erau protejaţi de infecţia cu această nouă tulpină sau, cel mult, făceau o infecţie de scurtă durată. Mai târziu însă, cimpanzeii pot fi infectaţi cu această nouă tulpină.
Un caz similar este acela al pacienţilor hemofilici ce prezintă frecvent multiple infecţii cu diferite tulpini virale.19
Deşi răspunsul imun celular limitează temporar efectul citopatic al HCV, în majoritatea cazurilor se constată progresia leziunilor hepatice datorită persistenţei virusului.
Persistenţa HCV este rezultatul eludării sistemului imun prin intermediul mutanţilor genomici, a particulelor virale defective, a localizărilor extrahepatice virale. Rata crescută a replicării virale favorizează apariţia mutanţilor genomici şi a particulelor virale defective. Mutanţii genomici prezintă configuraţii antigenice inedite ignorate de sistemul imun.
Astfel, modificarea continuă a structurii antigenice asigură supravieţuirea virusului în condiţii imunologice ostile.
Studiile experimentale arată că antigenele virale sunt procesate de celulele Kuppfer şi prezentate limfocitelor T helper 1. Acestea se activează şi stimulează, în continuare, limfocitele T supresoare / citotoxice şi limfocitele B.
Limfocitele T helper activate produc IL2, IL4 şi Inf . IL2 şi Inf  activează limfocitele T supresoare / citotoxice a căror ţinta o constituie hepatocitele infectate purtătoare a antigenelor HCV.
IL4 este secretată de limfocitul T helper 2, prezenţa ei exprimând activarea sistemului autoreglator al citokinelor.
Deoarece nivelul IL5 şi IL6 este redus se presupune că, în hepatita cronică C, răspunsul imun umoral joacă un rol secundar.
Anticorpii anticapsidă tip IgG apar la 4 – 6 săptămâni de la debutul infecţiei HCV şi reprezintă un marker sensibil al infecţiei, în timp ce anticorpii de tip IgM se corelează cu stadiul replicării HCV.
În concluzie cronicizarea infecţiei HCV se produce frecvent şi este determinată de un complex de factori legaţi de virus şi gazdă.


VII. Manifestările extrahepatice în infecţia HCV

Studiile clinice şi anatomopatologice au atras atenţia asupra importanţei manifestărilor extrahepatice ale hepatitei virale C. Dintre acestea, majoritatea sunt afecţiuni mediate imunologic.
Tabelul Nr. 5
Manifestări extrahepatice în hepatita C
• Mecanism autoimun sau formare de complexe imune
1. Crioglobulenemia mixtă esenţială
2. Hepatita autoimună
3. Glomerulonefrita
4. Tiroidita
5. Sindrom Sjogren
• Afecţiuni dermatologice
1. Porfiria cutanată tardivă
2. Lichenul plan
• Alte posibile asocieri
1. Fibroza pulmonară idiopatică
2. Deficienţa de IgA
3. Ulcer cornean Mooren
4. Sindrom Behcet
5. Poliartrita
6. Sindrom Guilliain-Barre
7. Purpura trombocitopenică idiopatică



1. Crioglobulinemia

Studiile efectuate în ultimii ani au demonstrat relaţia strânsă dintre crioglobulinemia mixtă şi hepatita virală C.
Există trei tipuri de crioglobulinemie. Tipul 1 se caracterizează prin prezenţa de anticorpi monoclonali de tip IgM. Tipul 2 prezintă anticorpi monoclonali de tip IgM, factor reumatoid pozitiv şi anticorpi policlonali de tip IgG. Tipul 3 prezintă anticorpi policlonali de tip IgM şi IgG şi factor reumatoid pozitiv .
Tipurile 2 şi 3 se numesc crioglobulinemii mixte.
Tipul 2 se poate întâlni la pacienţii cu hepatită cronică C.
În Crioglobulenemia mixtă apar depozitate de complement şi complexe imune circulante, în principal crioglobuline. Aceste depozite afectează predominant vasele mici şi sunt responsabile de manifestările clinice.
Cele mai frecvente manifestări clinice sunt: slăbiciune, artralgii şi purpură. Acestea alcătuiesc triada clasică ce apare în crioglobulinemia mixtă. Mai rar, pot apare şi: fenomene Raynaud, glomerulonefrită, neuropatie periferică, sindrom Sicca, vasculită.

Tabel 7
Manifestările clinice de crioglobulinemie mixtă la pacienţi cu hepatita cronică C
Prevalenţa
Asimptomatici 80%
Paucismptomatici
Slăbiciune
Artralgii
Prurit 18%
Simptomatici
Purpura
Neuropatie
Glomerulonefrită 2%

Crioglobulinemia mixtă este frecvent asociată cu hepatita cronică. Această observaţie a determinat cercetarea posibilităţii etiologiei virale a acestei afecţiuni.
O dată cu apariţia posibilităţii determinării markerilor de infecţie cu HCV, a devenit evident că există o relaţie între crioglobulinemia mixtă şi HCV.
Studiile publicate în ultimii ani au arătat că prevalenţa pozitivităţii antiHCV este crescută la pacienţii cu crioglobulinemie mixtă, cu limite cuprinse între 30-90%. În aceste studii, infecţia cu HCV a fost confirmată prin detectarea în ser a HCV-ARN.20


Tabel nr. 6
Prevalenţa (%) AC antiHCV şi a ARN-HCV seric la pacienţi cu crioglobulinemie mixtă
AntiHCV ARN-HCV seric
Pascual 1990 30
Ferri 1991 90 86
Casato 1991 48
Disdier 1991 70
Agnello 1992 42 84
Dammaco 1992 42
Galli 1992 80
Pechere-Bertschi 1992 87 71
Misiani 1992 66 81
Monti 1995 80

Un studiu de Agnello şi colaboratorii a arătat că după separarea serului şi a IgG de crioprecipitate, anticorpii antiHCV au fost găsiţi concentraţi în crioprecipitate.
De asemenea, în crioprecipitate s-a concentrat aproape tot ARN viral şi doar o cantitate foarte mică a fost găsită în ser.
Această observaţie susţine că HCV are un rol direct în formarea crioglobulinelor, deşi nu s-a dovedit că HCV este cauza apariţiei acestor crioglobuline.
Prevalenţa crioglobulinemiei la pacienţii cu hepatită cronică C este crescută. În două studii, prevalenţa s-a situat între valorile 36% 21 şi 51%22
Prevalenţa crioglobulemiei este mai mare la pacienţii cu hepatită cronică C decât la cei cu hepatită cronică B, dar ea este relativ crescută în toate afecţiunile cronice hepatice.
Comparând două grupuri de pacienţi cu hepatită cronică C cu şi fără crioglobulinemie găsim multe caracteristici comune. Totuşi, cei cu crioglobulinemie au o durată mai mare a infecţiei cu HCV, nivele mai mari de  - globuline şi afectare hepatică mai severă.
Pacienţii cu crioglobulinemie asociată hepatitei C sunt în majoritatea cazurilor asimptomatici. Nu există diferenţe semnificative în nivelul viremiei, distribuţia genotipului HCV nul este diferită 22, iar răspunsul la interferon nu diferă la pacienţi cu sau fără simptome de crioglobulinemie.
Într-un studiu de Maddrey şi colaboratorii, pe 500 de pacienţi cu hepatită cronică C, s-a constatat că puţini aveau manifestări clinice de crioglobulinemie. 80% şi au fost asimptomatici. Circa 20% aveau simptome posibil asociate cu crioglobulinemia (ca slăbiciune, artralgii sau prurit). Vasculită tipică cu purpură, neuropatie sau glomerulonefrită au fost observate în 2% din cazuri.
S-a cercetat efectul tratamentului cu interferon în infecţia HCV asociată cu crioglobulinemie şi vasculită. Misiani şi colaboratorii au găsit că majoritatea pacienţilor trataţi cu interferon (15 din 27) a prezentat scăderea nivelului de HCV-ARN în ser şi ameliorarea vasculitei, în timp ce în grupul de control nu a existat nici o remisiune spontană a bolii. Totuşi, la 6 luni după tratament, doar 3 pacienţi mai prezentau această ameliorare, iar la un an s-a constatat că nici un pacient nu a menţinut răspunsul favorabil. Această experienţă arată că aproape toţi pacienţii evoluează spre recădere după întreruperea tratamentului.
Studiul Misiani confirmă că  - interferonul are efecte imunologice şi că determină ameliorarea crioglobulinemiei.
Avantajele tratamentului cu interferon în crioglobulinemia mixtă asociată hepatitei C sunt: reducerea nivelului viremiei şi a crioglobulinemiei, ameliorarea vasculitei, efecte observate la aproape jumătate din pacienţi 21.
Nu există date suficiente despre efectele tratamentului combinat - interferon şi ribavirin în crioglobulinemia mixtă. De asemenea, terapia imunosupresoare ar putea fi folosită, dar numai combinată cu terapia antivirală. Monoterapia imunosupresoare ar putea favoriza replicarea virală şi ar înrăutăţii afectarea hepatică şi vasculita.
2. Glomerulonefrita
Glomerulonefrita membranoproliferativă tip I a fost observată la unii pacienţi cu crioglobulinemie mixtă asociată infecţiei cu HCV.
La aceşti pacienţi se găsesc în ser crioglobuline, iar ARN-ul viral se concentrează în crioprecipitate.
Leziunile glomerulare observate sunt: infiltrat inflamator glomerular, dublu contur al membranei bazale glomerulare, prezenţa de trombi hialini intraluminali datorită depunerii de crioglobuline circulante.
Nefrotoxicitatea pare să se datoreze afinităţii crescute a anticorpilor monoclonali de tip IgM pentru fibronectina din mezangiu.
Progresia afectării renale e variabilă: 1/3 din cazuri evoluează cu remisiune, 20% prezintă episoade de sindrom nefrotic / nefritic în evoluţie, 10% ajung în stadiul de uremie după 10 ani de evoluţie, iar 50% decedează pe parcursul acestor 10 ani, prin afecţiuni cardio – vasculare, insuficienţa hepatică, neoplazii. 23
Terapia cu interferon la aceşti pacienţi are efecte similare cu cele obţinute la pacienţii cu crioglobulinemie mixtă. În timpul tratamentului scade nivelul viremiei, al crioglobulinelor şi se ameliorează glomerulonefrită la o proporţie asemănătoare de pacienţi. După 6 luni – 1 an de la oprirea tratamentului, majoritatea pacienţilor fac recăderi 24.
3.Sialoadenita

În două studii se arată că, după examenul histopatologic, sialoadenita a fost observată în 57% şi 77% din pacienţii cu infecţie HCV.

Totuşi, nu există nici o dovadă că HCV este cauza principală a sindromului Sjogren, iar alţi autori afirmă că nu există o relaţie cauzală între cele două afecţiuni, sialoadenita fiind secundară bolii hepatice cronice. S-a semnalat frecvenţa crescută a testului ELISA fals pozitiv în sindromul Sjogren datorită hipergamaglobulinemiei.
4. Tiroidita
În câteva studii s-a găsit că prevalenţa anticorpilor antitiroidieni la pacienţii cu hepatită cronică C este de cca. 10%. Această proporţie nu este semnificativ diferită de cea observată în populaţia generală.
Nu există încă nici o dovadă clară a asocierii între tiroidită şi infecţia cu HCV.
Terapia cu interferon poate determina apariţia disfuncţiei tiroidiene la 5,5-12.9% dintre pacienţi (în special la cei ce au prezentat disfuncţii tiroidiene subclinice preexistente tratamentului)25

5. Porfiria cutanată tardivă
Porfiria cutanată tardivă (PCT) este o afecţiune metabolică produsă prin scăderea activităţii uroporfirinogen decarboxilazei hepatice ceea ce determină reducerea conversiei uroporfirinogenului în coproporfirinogen. Consecinţa este o acumulare de uroporfirinogen în ficat şi în piele.
Pacienţii cu PCT pot dezvolta leziuni cutanate la expunerea la raze ultraviolete.
Factorii extrinseci ca alcoolul, supraîncărcarea cu fier şi infecţia cronică cu HCV favorizează apariţia acestei boli.
Un studiu a arătat ca 82% din pacienţii cu PCT erau pozitiv antiHCV, din care 62% au fost confirmaţi prin detectarea în ser a HCV-ARN 25.
6. Concluzii
Concluzionând, HCV este o cauză importantă de crioglobulinemie mixtă. În majoritatea cazurilor, afecţiunea este asimptomatică, iar manifestările clinice precum purpura, neuropatie sau glomerulonefrita sunt rare, dar pot fi severe.
Ameliorarea crioglobulinemiei mixte după terapia cu interferon este temporară şi se datorează efectului antiviral al interferonului.
Relaţia dintre HCV şi sindromul Sjogren sau tiroidită rămâne încă neclară.
Hepatita cronică C poate contribui la apariţia porfiriei cutanate tardive.

VIII. Diagnosticul serologic în infecţia HCV
1. Diagnosticul serologic al hepatitei implică detectarea:
a) Anticorpilor antiHCV, contra antigenelor specifice structurale sau nonstructurale ale HCV. Aceşti anticorpi apar târziu, în medie la 15 săptămâni de la debutul bolii. Asociaţi cu un titru înalt al transaminazelor serice sugerează infecţie acută (mai ales când hepatita survine recent posttransfuzional). Persistenţa, luni de zile, a anticorpilor împreună cu transaminaze cu valori ondulante, aproape normale, atestă infecţia cronică.
b) ARN-HCV ce apare precoce în hepatita acută C. Persistenţa ARN-HCV indică cronicizarea.
2. Teste ELISA
Tehnicile de evidenţiere a Ac antiHCV sunt folosite ca teste screening la donatorii de sânge şi organe şi rămân prima alegere pentru diagnosticul infecţiei HCV.
Testele se adresează unuia sau mai multor antigene din diverse regiuni ale genomului viral.
Astfel:
• Testele de generaţia I – antigen recombinat corespunzând regiunii NS4;
• Testele de generaţia a II-a – antigen de miez şi antigen recombinat din porţiunea de NS3 (C¬100)
• Testele de generaţia a III-a – antigene recombinate corespunzând regiunii NS5
Utilizarea testelor de generaţia a II – a în locul celor din generaţia l - a la pacienţi cu hepatită acută C posttransfuzională a permis detectarea seroconversiei la o proporţie mai mare de pacienţi.
În studiul unui grup de donatori de sânge s-au folosit ca teste screening teste ELISA de generaţia I şi a II-a. Incidenţa infecţiei HCV a fost de cca. 10%. Proporţia de falşi negativi pentru testele de generaţia I a fost de 1.5%, iar pentru cele de generaţia a II-a a fost de 0.48%.
Ac anti NS4 şi NS3 apar mai devreme şi persistă în ser, în timp ce Ac antiC100 tind să scadă în timp.
Testele ELISA de generaţia a III-a au sensibilitate crescută şi sunt indicate pentru:
• Testarea pacienţilor imunodeficienţi
• Confirmarea testelor RIBA-2 indeterminate
• Detectarea seroconversiei la cei ce au primit interferon în timpul fazei acute.
3. Teste RIBA
Cel mai bun test suplimentar este RIBA 3 ce se adresează antigenelor recombinate din porţiunea NS3, peptida C100¬ şi proteine recombinate din porţiunea NS5.
RIBA 3 nu este un test screening. La majoritatea pacienţilor sunt suficiente pentru diagnosticul infecţiei HCV test screening ELISA pozitiv, prezenţa factorilor de risc şi nivele crescute de transaminaze.
Testul suplimentar este indicat pentru:
• Confirmarea testului ELISA pozitiv la donatorii de sânge cu nivele normale de transaminaze şi fără factori de risc
• Diagnosticul diferenţial cu hepatite autoimune
• Confirmarea seroconversiei
La donatorii de sânge cu teste ELISA 2 în mod repetat pozitive, se aplică un test RIBA 2 pentru confirmarea pozitivităţii. Circa 60% sunt confirmaţi pozitivi, circa 13% sunt negativi. Există o proporţie de pacienţi cu reacţii indeterminate şi cu reactivitate izolată pentru antigenele C22, C33 sau C100.
La evaluarea acestor pacienţi, se constată că prezintă istoric de expunere parenterală (transfuzii), la fel ca cei RIBA 2 pozitivi.
Testarea PCR (de trei ori în şase luni) la pacienţii cu teste RIBA indeterminate a fost la circa 75% intermitent pozitivă. Majoritatea au nivele normale persistente de transferaze şi biopsia hepatică cu histologie normală sau modificări minime.
Prevalenţa pozitivităţii la testarea ELISA la donatorii de sânge din Barcelona a scăzut de când s-au introdus testele ELISA 3. Doar 21% au fost confirmaţi ca pozitivi de RIBA 3, circa 50% fiind negativi. Majoritatea indeterminaţilor erau doar reactivi anti NS5 şi nici unul nu era infectat cu HCV.
4. PCR
Efectuarea unui test PCR pentru detectarea HCV-ARN este dificilă. Colectarea probei, centrifugarea ei, evitarea îngheţării şi a dezgheţării sunt momente critice. Există un risc crescut de contaminare datorită sensibilităţii înalte a tehnicii PCR.
Testul Amplicot este relativ uşor de realizat. În circa 6 ore un tehnician poate procesa între 16-24 de probe. Avantajele acestui test includ: standardizarea, reproductibilitatea şi sensibilitatea. Indicaţiile testului PCR includ:
• Detectarea HCV-ARN la cei de la RIBA indeterminat
• Diagnosticul infecţiei HCV la imunodeficienţi
• Diagnosticul de hepatită acută seronegativă
• Diagnosticul infecţiei HCV la nou-născuţi din mame infectate
• Monitorizarea tratamentului antiviral
• Diagnosticul infecţiei HCV la persoanele seronegative la risc (hemodializaţi, transplantaţi)
• Confirmarea diagnosticului de hepatită cronică C la cei cu boli autoimune (precum crioglobulinemia ) negativi la testarea ELISA sau RIBA.
Standardizarea cantitativă a nivelelor de HCV-ARN se poate face printr-un test Quantiplex.
Acest test este indicat la :
• Gravide pozitive anti-HCV pentru a aprecia riscul transmiterii verticale
• Monitorizarea terapiei cu interferon
• Diagnosticul recurenţei hepatitei C la pacienţii cu transplant hepatic
În practica clinică, indicaţia terapiei cu interferon se face pe baza examenului histopatologic.
Aceste tehnici nu sunt esenţiale pentru urmărirea pacienţilor în timpul tratamentului, pentru că există o bună corelare între răspunsul biochimic, normalizarea transferazelor, răspunsul histologic şi răspunsul virologic.
Pot fi utile pentru determinarea HCV-ARN la şase luni şi un an după tratament la pacienţi cu răspund biochimic complet pentru a fi siguri că şi răspunsul virologic e complet.

IX. HCV şi alte afecţiuni

Asocierea hepatitei cronice C cu alte afecţiuni modifică manifestările clinice, evoluţia naturală a bolii şi răspunsul la tratament.
Unele din cele mai importante boli asociate cu hepatita C sunt:
• Coinfecţii cu alte virusuri sau microorganisme
• Hepatopatie cronică alcoolică
• Hepatită autoimună
• Hepatopatie postmedicamentoasă
• Hemocromatoze etc.
1, Coinfecţia HCV-HBV-HDV
Infecţia combinată HCV-HBV se întâlneşte destul de frecvent datorită surselor comune de infecţie şi modurilor comune de transmitere pentru ambele virusuri în populaţia cu expunere parenterală.
Coinfecţia HBV – HCV are importante implicaţii asupra replicării celor două virusuri. Mai frecvent HCV suprimă replicarea HBV (70%) decât invers (30%).
Pacienţii cu replicare HBV sunt, de obicei, HCV-ARN negativi în ser, dar pozitivi în ficat, iar afectarea hepatică este mai severă faţă de pacienţii HCV-ARN pozitivi (PCR) şi HBV-AND negativi în ser.
Pacienţii cu asociere HCV-HBV-HDV sunt frecvent negativi pentru HCV-ARN.
Din punct de vedere clinic, infecţia simultană HBV-HCV-HDV creşte severitatea hepatitei acute. Pacienţii cu această asociere evoluează mai frecvent spre hepatita fulminantă decât cei cu infecţii virale izolate şi ajung, probabil , mai rar la stadiul de infecţie cronică cu HCV sau HBV.
Severitatea şi evoluţia naturală a bolii hepatice în infecţiile cronice cu HCV şi HBV nu au fost evaluate comparativ cu fiecare infecţie în parte. Probabil, carcinomul hepatocelular apare mai precoce şi mai frecvent decât în infecţiile izolate cu HCV sau HBV.
Eficacitatea tratamentului cu interferon este probabil, similară cu cea din infecţia izolată cu HCV, dar acest fapt nu a fost încă bine studiat. Totuşi, recăderile după oprirea tratamentului survin mai frecvent şi mai rapid.
2. Coinfecţia HCV-HIV
Contrar părerilor anterioare, în coinfecţia HCV-HIV severitatea şi progresia afectării hepatice nu diferă substanţial faţă de infecţia izolată cu HCV.
Mai importante par să fie evoluţia şi complicaţiile infecţiei cu HIV, infecţia cu HCV aducând un aport mai redus la decompensarea hepatică precoce şi deces.
Tratamentul precoce ar putea fi benefic în ambele infecţii. Eficacitatea tratamentului cu interferon a fost studiată în cel puţin două centre şi concluzia este că rezultatele sunt la fel de bune ca şi în infecţia HCV izolată.26
3. Alcoolul şi HCV
Datele din literatură despre prevalenţa infecţiei HCV la pacienţii cu hepatopatii cronice alcoolice (steatoză hepatică, hepatită cronică sau ciroză) arată că, cu cât afectarea hepatică este mai severă, cu atât este mai mare riscul de a asocia o infecţie HCV.
Examenul histopatologic pe proba bioptică hepatică relevă leziuni datorate HCV suprapuse peste leziunile cauzate de consumul de alcool.
Tabloul histologic al infecţiei HCV se caracterizează prin prezenţa infiltratului inflamator limfocitar localizat în spaţiu port, bridging necrosis şi piecemeal necrosis. Leziunile hepatice de cauză alcoolică include: steatoza, corpi Mallory, degenerescenţă balonizantă a hepatocitelor, infiltrat inflamator polimorf etc.
Infecţia HCV agravează leziunile hepatice alcoolice preexistente şi amplifică riscul de ciroză hepatică şi carcinom hepatocelular.
În opinia unor autori consumul de alcool favorizează replicarea HCV, dar acest efect nu este corelat neapărat cu o evoluţie grabă şi un pronostic rezervat. Oprirea consumului de alcool produce frecvent ameliorarea funcţiei hepatice27

4. Autoimunitatea şi HCV
Particularităţile răspunsului în infecţia HCV, precum şi relaţia cu hepatita autoimună au fost amplu investigate în ultimii ani.
Prevalenţa autoanticorpilor şi markerilor de boală autoimun la pacienţii cu hepatită cronică C este crescută faţă de populaţia generală.
Prezenţa autoanticorpilor în infecţia HCV şi relaţia cu hepatita autoimună au implicaţii terapeutice deosebite deoarece bolile autoimune beneficiază de tratament imunosupresiv şi sunt agravate de terapia cu interferon, în timp ce infecţia HCV este agravată de imunosupresive şi beneficiază de interferon.
În hepatita cronică C s-a observat prezenţa autoanticorpilor antimitocondriali, anti-LKM, antinucleari, antiactină, antitiroidieni şi s-au semnalat afectări extrahepatice cu patogeneză autoimună: crioglobulinemie, tiroidită Hashimoto, sindrom Sjogren, glomerulonefrită.
Pacienţii cu hepatită cronică C şi autoanticorpi sub tratament răspund la fel de bine ca şi cei fără autoanticorpi.
Infecţia HCV se poate asocia cu una din cele două tipuri majore de hepatită autoimună:
• Hepatita autoimună tip 1 (ANA , SMA )
Este rar asociată cu infecţia HCV, cu excepţia zonelor în care infecţia HCV este endemică.
Pozitivitatea pentru ANA sau pentru alţi autoanticorpi nu este sinonimă cu hepatita autoimună tip 1 sau 2 şi nu contraindică terapia de interferon.
• Hepatita autoimună de tip 2 (anti LKM1 )
Prevalenţa anticorpilor antiHCV este crescută, cu variaţii funcţie de localizarea geografică.
Prevalenţa anticorpilor antiLKM1 în infecţia cronică cu HCV este scăzută.
Pacienţii cu anticorpi anti LKM1 pozitivi şi infecţie cronică cu HCV sunt de obicei bărbaţi, cu titru scăzut de anticorpi antiLKM1 şi care reacţionează diferit la epitopii microzomali faţă de pacienţii pozitivi antiLKM1 şi negativi anti HCV.
Pozitivitatea antiLKM1 nu este sinonimă cu hepatita autoimună şi nu contraindică tratamentul cu interferon la pacienţii pozitivi antiHCV.

X. Factorii predictivi ai succesului terapiei
Datorită dimensiunilor reduse ale multor studii şi datorită lipsei de consens privind definiţia răspunsului la tratament este dificil de formulat o concluzie asupra importanţei fiecărui factor predictiv al succesului terapiei.
Diverse studii s-au axat pe anumite aspecte ale răspunsului la tratament (ca definiţie a răspunsului) normalizarea nivelelor transferazelor, dispariţia în ser a HCV-ARN, ameliorarea histologică.
Factorii predictivi ai succesului terapiei se grupează în 4 categorii :
1. Factori ai gazdei
2. Factori virali
3. Factori hepatici
4. Alţi factori

Tabel Nr. 9
Terapia cu interferon în hepatita cronică C
Factori predictivi ai succesului
Factori ai gazdei
Sex
Vârsta
Greutate Factori virali
Nivel seric HCV-ARN
Genotip HCV
Diversitate mare în HVR1
Factori hepatici
Ciroza
Hepatita cronică persistentă
Durata bolii Alţi factori
Depozite hepatice de fier
Imunosupresia


1. Factorii gazdei
Deoarece aceşti factori sunt interrelaţionaţi este importantă analiza lor concomitentă într-un studiu, pentru a evita apariţia rezultatelor eronate.
Trei factori ai gazdei au fost identificaţi ca posibili factori predictivi ai succesului: sex, greutate şi vârstă. Dintre aceştia, factorul vârstă se remarcă în analize complexe, în timp ce factorii sex şi greutate par să fie importanţi doar dacă sunt analizaţi separat.
De ce femeile răspund mai bine la terapia cu interferon decât bărbaţii?
Această concluzie este posibilă, probabil, datorită taliei mai mici a majorităţii pacientelor, de vreme ce greutatea mai mică a fost identificată ca un factor predictiv separat. De aceea, sexul nu este, probabil, un factor predictiv independent.
Studiile comparând efectele dozelor de 3 MU contra celor de 1 MU, au demonstrat că pacienţii primind doze mai mari răspund în proporţie mai mare decât aceia primind doze de 1 MU. Se sugerează că doza crescută de interferon e necesară pentru un răspuns mai bun 28. Dar este posibil ca pacienţii cu greutate mare să primească doze necorespunzătoare pentru greutatea lor corporală.
Vârsta este cel mai important factor predictiv al succesului dintre factorii gazdei. Nu este clar dacă vârsta este un factor independent sau este efectul diferenţelor în durata bolii sau al prezenţei / absenţei cirozei.
Există o relaţie între vârsta şi genotipul HCV. În unele ţări genotipul 1b este identificat de obicei la subiecţii în vârstă de peste 40 de ani, în timp ce subiecţii sub 40 de ani sunt mai frecvent infectaţi cu genotipuri 2 sau 3 (asociate cu o evoluţie favorabilă a bolii) 29

2. Factorii hepatici
În ceea ce priveşte factorii legaţi de boala hepatică propriu-zisă, este clar că, atât în analizele separate cât şi cele ce asociază aceşti factori, pacienţii fără ciroză cât şi cei cu un scor redus de fibroză răspund mult mai bine la tratament decât pacienţii cu ciroză sau scor înalt de fibroză 30.
Studiile recente în care au fost analizaţi factori ca nivelul seric al HCV-ARN şi genotipul viral sugerează că prezenţa cirozei se poate să nu fie un factor predictiv independent. Este posibil ca pacienţii cu ciroză să nu răspundă la fel de bine la terapia cu interferon pentru că au nivele serice de HCV-ARN mai ridicate şi sunt mai frecvent infectaţi cu genotipul 1b.
Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina dacă ciroza este un factor predictiv independent.
Un studiu de dr. Antonio Craxi si colaboratorii a analizat efectele prezenţei cirozei, fibrozei şi duratei bolii hepatice asupra răspunsului la tratament.
Se ţine cont de faptul că durata reală a infecţiei nu este reflectată în mod necesar de durata creşterii nivelului de transferaze.
S-a observat o diferenţă marcată în rata de răspuns la terapia cu interferon între pacienţii fără fibroză şi durata sub doi ani a creşterii nivelului de transferaze şi pacienţii cu ciroză şi durată mai lungă a afectării hepatice.
Rata de răspuns iniţial a fost de mai mult de 75% în primul grup şi sub 20% în al doilea grup. Aceeaşi diferenţă a fost, de asemenea, observată când a fost analizată rata de răspuns susţinut. Rata de răspuns susţinut pentru primul grup a fost de peste 40%, iar pentru al doilea grup a fost de mai puţin de 5%.
Enumerând, absenţa cirozei şi un scor mic al fibrozei hepatice sunt factori predictivi importanţi ai succesului terapiei în cele mai multe analize.
Dacă ciroza este un factor predictiv independent rămâne a fi stabilit pentru că în unele analize complexe ce includ nivelul seric de HCV-ARN şi genotipul, acest factor îşi pierde din importanţă.
3. Factori virali
Atât nivelul seric de HCV-ARN pretratament cât şi genotipul au fost identificaţi ca factori predictivi importanţi. Dacă în unele studii, aceşti 2 factori au fost singurii factori independenţi, în alte studii au fost identificaţi factori predictivi suplimentari ca vârsta, scorul fibrozei şi prezenţa cirozei.
Există o relaţie între nivelul seric de HCV-ARN şi genotip, fiind necesar a se stabili care din aceşti factori este mai important.
În majoritatea studiilor, genotipul HCV este un factor predictiv mai important decât nivelul seric de HCV-ARN.
Această concluzie s-a bazat pe observaţia că pacienţii cu nivele scăzute de HCV-ARN, în majoritatea studiilor răspund bine la tratament indiferent de genotip.
Pacienţii cu genotip 1b şi nivele serice ridicate de HCV-ARN prezintă un răspuns sărac la tratament.
Pacienţii cu genotip 2a, indiferent de nivelul seric al HCV-ARN răspund satisfăcător.
Majoritatea pacienţilor cu nivele pretratament de HCV-ARN reduse răspund bine la tratament indiferent de genotip. 31
Pacienţii cu nivele intermediare de HCV-ARN şi cei de genotip 2a răspund mai bine la tratament decât aceia cu genotip 1b.
La pacienţii cu nivele foarte mari de HCV-ARN răspunsul este, în mod constant, sărac.
Răspunsul la pacienţii cu genotip 1a este similar cu răspunsul celor cu genotip 1b şi semnificativ, mai redus decât aceia cu genotip 2b.
4. Alţi factori
În ultimii ani, efectul depozitelor hepatice de fier asupra răspunsului la tratament a fost intens analizat. Studiile iniţiale au găsit că non-respondenţii la tratament au concentraţii hepatice de fier semnificativ mai mari decât respondenţii.
Nivelele serice de fier se corelează însă foarte puţin cu răspunsul la tratament.
Nu este clar dacă mărimea concentraţiei hepatice de fier este un factor independent sau este un simplu efect al vârstei, inflamaţiei, prezenţei cirozei sau a consumului simultan de alcool.
5. Concluzii
Concluzionând, cei mai importanţi factori predictivi ai succesului sunt vârsta, gradul afectării hepatice (prezenţa sau absenţa cirozei), nivelul viremiei şi genotipul.
Dacă ar fi să limităm tratamentul la pacienţi ideali: tineri, greutate normală, fără ciroză, cu genotip 2 sau 3 şi nivele serice pretratament de HCV-ARN reduse – rata de răspuns la tratament ar fi, probabil, foarte mare.
Din păcate, pacienţii ideali reprezintă doar un mic procent din pacienţii cu hepatită cronică C întâlniţi în practică.

XI. Tratamentul cu interferon
Pentru a aprecia eficacitatea terapiei s-au examinat diversele posibilităţi evolutive ale pacienţilor cu hepatită cronică C urmând diferite scheme de tratament ( ca durată şi doză).
În acest scop, dr. Thierry Poinard şi colaboratorii au analizat datele unui studiu multicentric.
În acest studiu, toţi pacienţii au fost iniţial trataţi cu 3 MU de interferon -2b de trei ori pe săptămână, 6 luni. La sfârşitul acestei etape, pacienţii au fost împărţiţi în 3 grupuri de câte 100 de pacienţi:
• Grupul 1 a primit în continuare 12 luni de tratament cu aceeaşi doză.
• Grupul 2 a urmat încă 12 luni de tratament dar cu 1 MU de 3 ori pe săptămână.
• Grupul 3 nu a urmat tratament decât în cazul recăderii (definită ca o creştere a nivelelor transferazelor pentru 3 luni consecutiv). Pacienţii cu recăderi au primit 3 MU interferon de 3 ori pe săptămână 18 luni.
Analizând valorile transferazelor în cele trei grupuri s-a observat o diferenţă semnificativă în favoarea grupului 1: 45% au prezentat normalizarea nivelelor transferazelor timp de 18 luni faţă de numai 20% în grupul 2.
În timpul celui de-al doilea an de urmărire de la sfârşitul terapiei, încă exista o diferenţă semnificativă în favoarea grupului 1.
Ameliorarea histologică posttratament a fost observată într-o proporţie semnificativ mai mare în grupul 1.
Eficacitatea terapiei pe termen lung cu interferon a fost clară pentru pacienţii cu leziuni histologice de piecemeal necrosis şi inflamaţie în spaţiul port.
Ameliorarea semnificativă s-a observat şi la pacienţii cu aspecte histologice de necroză lobulară.


Urmărind, incidenţa cirozei în cele trei grupuri, în al doilea an de urmărire s-au obţinut rezultatele : 7% pacienţi cu ciroza în grupul 1, 14 % în grupul 2 şi 16% în grupul 3.
1- Răspuns biochimic complet
2- Răspuns biochimic susţinut
S-a determinat nivelul seric de HCV-ARN prin tehnica PCR la aceşti pacienţi. Procentul de pacienţi negativ PCR a fost mai mare în grupul 1 faţă de grupurile 2 şi 3.
1- Test PCR negativ 2. - b DNA
Acelaşi grup de cercetători a analizat efectul modulării dozei şi duratei terapiei cu interferon în hepatita cronică C.
S-au studiat 20 grupuri în terapie cu interferon şi un grup de control (circa 1000 pacienţi). Schema de tratament folosită a fost: 3 MU de trei ori pe săptămână pentru 6 luni. S-au urmărit trei parametrii:
1) răspuns complet biochimic (nivel transferaze)
2) răspuns susţinut biochimic (nivel transferaze)
3) răspuns histologic
Grafic nr. 12
Tratamentul cu interferon – răspuns biochimic şi histologic

1) Răspuns biochimic complet
2) Răspuns biochimic susţinut
3) Răspuns histologic
Rezultatele au fost:50% au prezentat răspuns biochimic complet şi 20% răspuns biochimic susţinut.

Pentru schema de tratament –3MU de trei ori pe săptămână – s-a observat că răspunsul biochimic susţinut se obţine la o proporţie mai mare de pacienţi trataţi 12/18 luni, faţă de cei trataţi doar 6 luni (33% contra 16%)

Grafic nr. 13
Rezultatele histologice
Incidenţa cirozei în anul 2 de urmărire
Nu se constată ameliorarea răspunsului biochimic complet o dată cu creşterea dozei la 5-6 MU (faţă de 3 MU)
Totuşi, pacienţii primind doze maxime pe termen lung prezintă răspuns susţinut într-o proporţie semnificativ mai mare.
Concluzionând, cele mai mari beneficii le aduce schema : 3MU de 3 ori pe săptămână pt. 12 luni.

XII. Tratamentul hepatitei cronice C la copii
Există câteva particularităţi ale infecţiei cu HCV în populaţia pediatrică.
Istoria naturală a hepatitei cronice C la copii nu e pe deplin cunoscută. Riscul pe termen lung de a dezvolta complicaţii redutabile precum ciroza sau carcinomul hepatocelular este analog hepatitei cronice B.
Copii reprezintă candidaţi ideali pentru studierea diverselor scheme de tratament datorită prezenţei factorilor predictivi pentru o evoluţie bună: tinereţe, durată scurtă a bolii, leziuni histologice minore.
În majoritatea cazurilor, copii cu hepatita C sunt asimptomatici, deşi pot prezenta leziuni histologice severe la examenul histopatologic.
Simptomatologia se corelează puţin atât cu activitatea biochimică şi histologică cât şi cu severitatea bolii.
O altă problemă o reprezintă epidemiologia hepatitei C în populaţia pedriatică. Modul de transmitere al infecţiei este frecvent necunoscut, un număr mare de cazuri fiind sporadice. Se evidenţiază şi modurile cunoscute de transmitere:
• Posttransfuzională (în scădere)
• Copii cu tratamente anterioare pentru malignităţi
• Transmiterea materno-fetală
• Copii dializaţi
Studiile recente au arătat că cronicizarea se produce la un număr mare de copii infectaţi cu HCV.
Terapia cu interferon la copii
Datele actuale privind tratamentul hepatitei cronice C la copii arată că, în general, sunt valabile aceleaşi principii de tratament ca şi la adulţi.
S-au analizat 6 studii asupra efectelor terapiei cu interferon la copii cu hepatită C.

Criteriile de includere au fost aceleaşi:
• Vârsta între 1.5 şi 6 ani
• Infecţia HCV demonstrată prin metode standard (inclusiv HCV-ARN pozitiv la PCR)
• Cronicizarea infecţiei sugerată de nivele crescute de transferaze pentru mai mult de 6 luni şi diagnosticată cu certitudine prin examen histopatologic după biopsie hepatică.
Nu au existat cazuri de asociere cu alte boli hepatice.
Nici un pacient nu a prezentat autoanticorpi.
Schema de tratament urmată a fost de la 3 MU/m2 de trei ori pe săptămână pentru 6 luni până la 5 MU /m2 de trei ori pe săptămână pentru 12 luni.
Figura nr. 14 prezintă concluziile celor 6 studii:
Răspunsul la tratamentul cu interferon (normalizarea transferazelor)
Sfârşitul terapiei După un an de urmărire Aspect histologic Autori
36% 45% Ameliorat Ruiz-Moreno
92% 67% - Fujisawa
41% 37% Ameliorat la respondenţi Clemente
45% 45% Ameliorat Vegnente
78% 54% Ameliorat Bortolotti
71% 71% - Heller

La sfârşitul terapiei, răspunsul la tratament a fost observat la o proporţie de pacienţi variind între 36% în studiul Ruiz-Moreno şi 92% în studiul Fujisawa. După 1 an de urmărire, 45% respectiv 67% au prezentat normalizarea nivelelor de transferaze.
Ameliorarea aspectului histologic după biopsia hepatică a fost semnalată în 3 studii.
O proporţie variind între 36% şi 92% au fost negativi la testarea PCR pentru detectarea HCV-ARN la sfârşitul tratamentului cu interferon.
Prezenţa genotipului 1b a fost asociată cu lipsa de răspuns la terapie.
Au fost analizate efectele secundare ale terapiei cu interferon la copii.
În multe cazuri a fost semnalată prezenţa sindromului pseudogripal.
Supresia medulară a fost semnalată la 3 copii, în fiecare din aceste cazuri fiind afectată o singură linie celulară.
Au existat şi cazuri de erupţii alergice după tratamentul cu interferon.
Efectele secundare ale terapiei cu interferon nu au reprezentat o problemă majoră.
Nu s-au studiat încă posibilele diferenţe ale răspunsului la interferon în funcţie de vârstă.
Pentru a identifica cea mai bună strategie terapeutică în infecţia pediatrică cu HCV este necesară studierea alternativelor de tratament. În Statele Unite, tratamentul cu interferon nu este aprobat pentru pacienţii sub 18 ani.

XIII. Transplantul hepatic
Transplantul hepatic este în prezent singura metodă de tratament a afecţiunilor hepatice în fază terminală.
Hepatita C după transplant hepatic a fost recunoscută în ultimii ani ca o problemă de importanţă crescândă.
Infecţia cu HCV a ficatului transplantat a fost observată la circa 25% din pacienţi.
Înainte ca tehnicile virusologice de detectare a HCV să fie disponibile, diagnosticul, în aceste cazuri, era de hepatită non A non B.
După ce tehnica PCR a devenit disponibilă, s-a cercetat asocierea între hepatita C şi hepatita non A non B şi cel puţin 90% din pacienţii cu leziuni histologice de hepatită non A non B aveau HCV detectabil.
Sursa virusului nu a fost imediat aparentă, dar s-a presupus că sunt infecţii pretransplant cu HCV. Această ipoteză a fost dovedită prin analiza secvenţelor virale pre şi posttransplant. Majoritatea pacienţilor ce au dezvoltat hepatită C pre transplant (spre deosebire de cei cu hepatită B) au o evoluţie blândă.
Deşi nivelul viremiei pretransplant este relativ scăzut, acesta creşte de peste 15 ori posttransplant.
Nu s-a evidenţiat o asociere între nivelul viremiei şi gradul afectării hepatice. Pacienţii cu titruri virale înalte pot avea sau nu afectare hepatică severă.
Hepatita C este unul din cele mai frecvente diagnostice (25-40%) la pacienţii ce au suferit transplant hepatic.

Partea specială
XIV. Obiectivele lucrării

Încă insuficient cunoscută, hepatita cu virus C reprezintă o problemă majoră de sănătate publică datorită evoluţiei adesea severe şi a implicaţiilor socioeconomice.
Lucrarea de faţă îşi propune să analizeze incidenţa hepatitei C, manifestările clinice şi modalităţile evolutive prin observarea cazurilor de hepatită C internate în spitalul “Victor Babeş” în perioada ianuarie 1994 – iulie 1997.
În prima parte a lucrării s-au expus semnele clinice ale infecţiei, evoluţia, diagnosticul şi tratamentul bolii.
S-au subliniat aspectele clinic – evolutive, în perspectiva eventualei evoluţii spre cronicizare.
A doua parte a lucrării reprezintă studiul cazurilor diagnosticate cu hepatita C şi internate în spital în perioada menţionată.
S-a folosit metoda studiului retrospectiv, utilizându – se date de epidemiologie clinică, paraclinică şi de tratament extrase din foile de observaţie.


XV. Material şi metodă

În vederea realizării obiectivelor propuse, am folosit metoda retrospectivă pe un lot de 40 de pacienţi internaţi în secţia boli infecţioase a spitalului “Victor Babeş” cu diagnosticul de hepatită cu virus C în perioada ianuarie 1994 – iulie 1997.
Examenul virusologic pentru confirmarea diagnosticului a fost efectuat în laboratorul de virusologie al spitalului şi s-a bazat pe detectarea anticorpilor antiHCV în sânge.
S-a analizat evoluţia bolii prin aprecierea manifestărilor clinice şi a datelor paraclinice.
S – au urmărit :
- valorile transaminazelor hepatice, bilirubinemiei.
- eventuala detectare concomitentă în ser a AgHBs
- evidenţierea bolilor asociate cu hepatita C
- relaţia consum de alcool – hepatita C
- factorii favorizanţi ai cronicizării.

XVI. Rezultate şi discuţii

În perioada ianuarie 1994 – iulie 1997, numărul total de cazuri de hepatită virală internate în spitalul “Victor Babeş” a fost de 4351 , din care:


Tip hepatită Nr. Cazuri Procent
Hepatită A 3112 71,5 %
Hepatită B 1177 27 %
Hepatită C 62 1,4 %

T = 4351


Reapariţia pe ani a cazurilor de hepatită C (internate şi studiate) se prezintă astfel :
Anul Nr. Cazuri internate
1994 16
1995 15
1996 4
1997 (ian – iul)
5

Au fost diagnosticate 40 de cazuri cu hepatită acută C. În perioada studiată 4 pacienţi au prezentat recăderi soldate cu reinternări.

Analizând structura pe sexe a cazurilor de hepatită C s-au obţinut următoarele date :

Sex masculin 18 cazuri 45 %
Sex feminin 22 cazuri 55 %

Se observă o frecvenţă uşor mai ridicată a bolii la sexul feminin.
La 11 din cele 22 de femei (50%), momentul infectant este legat de o intervenţie chirurgicală pe sfera genitală (operaţii cezariene, histerectomii totale sau subtotale, chiste ovariene, sarcini extrauterine, neoplasme de sferă genitală etc.)



Repartiţia pe grupe de vârstă

Grupa Nr. de cazuri
0 – 14 ani 0
14 – 21 ani 2
22 – 35 ani 9
36 – 50 ani 14
51 – 70 ani 14
> 70 ani 1

Total = 40 cazuri


Analizând distributia cazurilor pe grupe de vârstă se constată că majoritatea cazurilor (70%) sunt cuprinse în grupele 36 – 50 ani şi 51 – 70 ani.
Media de vârstă pentru îmbolnăvire a fost de 49 ani. Vârstele extreme sunt în mică măsură afectate de boală.
Ancheta epidemiologică şi modalităţi de infectare

Cauze Nr. Cazuri Procent
1. Cazuri aparent izolate 7 17,5%
2. Mod de transmitere cunoscut
• transfuzii de sânge 26 65 %
• hemofilie 1 2,5 %
• hemodializă 1 2,5 %
• tratament injectabil cronic 1 2,5 %
• personal medical 4 10 %


Din totalul cazurilor studiate, 67,5% au prezentat în antecedente intervenţii chirurgicale şi transfuzii.
Patologia ginecologică şi obstetricală este frecvent implicată în transmiterea infecţiei la femei.



Distribuţia cazurilor pe medii sociale este următoarea :
- nivel social modest + nivel redus de pregătire 13
- studii medii şi înalte 19
- pensionari 8


Din cei cu studii medii şi înalte 4 aparţin personalului medical, subliniind riscul mai crescut de infecţie în rândul acestora.
Numărul de zile de la debut până la spitalizare a fost variabil, cuprins între 2 zile (minim) şi 90 zile (maxim).
Majoritatea cazurilor (21 din 40) se încadrează în limitele 7 – 14 zile până la prezentarea la medic. Durata variabilă a acestui parametru se explică prin simptomatologia nespecifică de debut, suportabilă pentru bolnav.
În general, apariţia icterului a determinat pacientul să se adreseze medicului.
Nr. zile Nr. Cazuri Procent
< 7 zile 2 5 %
7 – 14 zile 21 52,5 %
> 14 zile
17 42,5 %

Debutul a fost, în majoritatea cazurilor, lent, insidios.
Din punct de vedere al formei de debut situaţia este următoarea :
Debut digestiv 23 57,5 %
Debut icteric 29 72,5 %
Debut pseudogripal 5 12,5 %
Debut eruptiv 2 5 %
Debut asimptomatic 6 15 %

Cele mai frecvente simptome şi semne care au determinat internarea au fost : icterul sclerotegumentar, greaţă şi / sau vărsături, dureri abdominale.

Manifestari clinice în perioada de debut

Greaţă +vărsături 23 57,5%
Dureri abdominale 20 50 %
Icter 29 72,5 %
Urini hipercrome / scaun decolorat 20 50 %
Prurit 21 52,5 %
Febră 14 35 %
Astenie fizică 15 37,5 %


Manifestări clinice în perioada de stare. Semne clinice obiective


Icter sclero – tegumentar 38 95 %
Urini hipercrome 34 85 %
Scaune acolice 28 70 %
Hepatomegalie 35 87,5 %
Febră 12 30 %
Splenomegalie 15 37,5 %


Semne clinice subiective
Semne digestive 31
Dureri abdominale 26
Prurit
15
În perioada de stare, cele mai frecvente manifestări au fost : icterul (95%), hepatomegalia (87,5%), urini hipercrome (85 %).

Hepatomegalia
În momentul internării, doar 5 pacienţi au prezentat dimensiuni normale ale ficatului, restul prezentând hepatomegalie de diverse grade :
Dimensiuni ficat (diametrul prehepatic) Nr. cazuri Procent
Ficat la rebord 5 12,5%
2 cm sub rebord 24 60 %
2 4 cm sub rebord 10 25 %
> 4 cm sub rebord 1 2,5 %

Se constată că 60 % din pacienţi au prezentat la internare hepatomegalie moderată ( la 1 sau 2 cm sub rebord)

Ca formă de boală :
• funcţie de prezenţa sau absenţa icterului :
Icrterigenă 38 cazuri 95 %
Anicterigenă
2 cazuri 5 %

• funcţie de evoluţia bolii :
Favorabilă 16
Tendinţa de cronicizare (evoluţie ondulantă, forme icterigene prelungite, recăderi) 24
În ceea ce priveşte durata spitalizării : durata minimă a fost de 1 zi şi durata maximă a fost de 37 zile.
ÎN MEDIE TIMPUL DE SPITALIZARE A FOST DE : 18 ZILE

Durata spitalizării Nr. cazuri.
Sub 10 zile 8
10 – 20 zile 19
20 – 30 zile 11
Peste 30 zile 2

Dintre pacienţii ce au evoluat spre cronicizare (22), 15 s-au prezentat la spital după 14 zile de la debutul simptomelor; 15 au fost internaţi 10 – 30 zile.
Confirmarea virusologică a diagnosticului a fost făcută pe baza datelor specifice de laborator, prin evidenţierea Ac anti HCV. În unele cazuri, a fost evidenţiat şi AgHBs.
Astfel au fost 40 pacienţi cu Ac anti HCV  reprezentând 100 %.
Confecţie cu virus hepatic B şi C a fost evidenţiată la 6 pacienţi.
Evoluţia acestor 6 pacienţi pe parcursul internării a fost :
- medioseveră 2
- tendinţa la cronicizare 3
- favorabilă 1



Teste de laborator modificate
TGP  37 92,5 %
BT  31 77,5 %
BD 
31 77,5 %
TGP este cel mai uşor de dozat şi totodată, cel mai sensibil în evaluarea leziunilor celulare hepatice.
Transaminazele în evoluţia clinică a bolnavilor

Valori TGP > 100 UK.
La debut 36 90 %
7 zile de la internare 26 65 %
20 zile de la internare 10 25 %
Peste 6 săptămâni 5 12,5 %

Se constată că majoritatea pacienţilor (75%) prezentau după 20 zile de internare valori ale TGP < 100 UK.
În general, valorile TGP pe parcursul bolii au fost descrescătoare (25 cazuri = 62,5 %). În 6 cazuri valoarea TGP a crescut iniţial, în prima parte a evoluţiei, apoi a scăzut.
La 2 pacienţi a existat o determinare unică a TGP; iar la 7 pacienţi valoarea TGP a fost ondulantă.


TGP descrescător 25
TGP crescut iniţial 6
Determinare unică a TGP 2
TGP ondulant
7

Valori modificate TGP la debut

TGP (UK) NR. CAZURI PROCENT
50 – 200 8 20 %
200 – 500 14 35 %
500 – 1000 12 30 %
> 1000 2 5 %
Valorile maxime (>1000UK) au fost decelate la : 1 pacient ce prezenta confecţie HBV – HCV şi o pacientă cu o formă medie de boală ce a evoluat ulterior favorabil.
Valorile transaminazei s-au situat uneori la nivele foarte înalte în perioada de debut a bolii (500 – 1000 UK). Ulterior, după 20 zile de internare în majoritatea cazurilor, transaminazele au scăzut până la valori normale.
La 4 bolnavi a putut fi urmărită evoluţia valorilor TGP pe parcursul mai multor internări (2,3 sau chiar 4). Evoluţia ondulantă a acestor pacienţi sugerează tendinţa la cronicizare.
Nu s-a evidenţiat existenţa unor manifestări extrahepatice (crioglobulinemie, globerulonefrita, sialoadenita, tiroidita, porfiria cutanantă).
Referitor la valorile bilirubinemiei prin determinarea bilirulinemiei totale (BT), precum şi a bilirubirubinemiei directe şi indirecte, la internare s-au găsit valori ridicate ale BT cu predominanţa bilirubirubinemiei directe, ca semn al colestazei la 29 pacienţi.
Valorile maxime ale BT atinse pe parcursul evoluţiei bolii au fost în general cele determinate la internarea bolnavilor.
Evoluţia crescătoare sau descrescătoare a BT, a fost direct proporţională cu cea a TGP.

Valori maxime BT

BT (mg%) Nr. cazuri Procent
0 – 1 11 27,5 %
1 – 5 15 37,5 %
5 – 10 12 30 %
> 10
2 5 %

Procentul cel mai mare de 37,5% este reprezentat de valorile bilirubinemiei cuprinse între 1 – 5 mg %.
Valorile maxime, de peste 10 mg % (11,6 mg % şi 12,01 mg %) corespund unor forme prelungite de boală cu recădere în evoluţia ulterioară sau forme cu debut sever şi evoluţie favorabilă.
La externare, situaţia cazurilor privind valoarea bilirubinemiei a stat astfel
BT (mg %) Nr. cazuri Procent
0 - 1,5 31 77,5 %
1,5 – 3 5 12,5 %
> 3 4 10 %
Se constată ca 5 pacienţi au fost externaţi subicterici, iar 4 pacienţi (aparţinând lotului de pacienţi cu tendinţă la cronicizare) s-au externat icterici.

Din aceştia :
- 2 pacienţi au prezentat valori staţionare ale BT pe parcursul internării.
- 1 pacient – valori descrescătoare.
- 1 pacient – valori crescătoare.

Valorile electroforezei la pacienţii cu tendinţă la cronicizare (24 pacienţi) s-au prezentat astfel :
- 13 pacienţi – hipoalbuminemie şi hipergamaglobulinemie.
- 6 pacienţi – valori normale
- 5 pacienţi – neefectuat / externat înainte de primirea rezultatelor.

Electroforeză Nr. cazuri Procent
Alb  + -glob  13 54,1 %
Valori normale 6 25 %
Neefectuat 5 20,8 %
T = 24 cazuri
S-au constatat, la peste jumătate din aceşti pacienţi, modificări ale electroforezei sugestive pentru evoluţia spre cronicizare.
Testele de coagulare au fost normale sau uşor afectate în formele comune.
Timpul Quick şi indicele de protrombină au fost modificate în 11 cazuri, reprezentând 27,5 %, 5 pacienţi (12,5 %) au prezentat manifestări hemoragipare (gingivoragii, epistaxis).


3 pacienţi au prezentat asocierea infecţie cu HCV – consum cronic de alcool. Toţi 3 au fost internaţi pentru mai mult de 20 zile şi au prezentat valori TGP la internare peste 200 UK.
Aceşti pacienţi au prezentat următoarea evoluţie :
- 1 pacient – evoluţie favorabilă
- 1 pacient – evoluţie ondulantă, cu tendinţa la cronicizare.
- 1 pacient – evoluţie medioseveră. Acest pacient prezenta confecţie HBV – HCV şi consum cronic de alcool.
Tratamentul a fost în majoritatea cazurilor simptomatic (enzime digestive, colagoge, substanţe lipotrope, vitamine din grupul B, vitamina C) şi medicaţie pentru bolile asociate.
XVII. Concluzii
1) Din punct de vedere al distribuţiei pe grupe de vârstă se observă incidenţa crescută a bolii la grupele de vârstă 36 – 50 ani (35 %) şi 51 – 70 ani (35 %)
2) Din datele prezentate anterior, se constată că hepatita C este frecvent asociată cu transfuzia de sânge sau alte manevre parenterale (82,5%). Totuşi există, un număr de cazuri la care transmiterea pe cale parenterală nu s-a putut demonstra (17,5%).
3) Boala afectează în mod egal sexul feminin şi masculin (55 %, respectiv 45 %).
4) La femei, patologia gineco – obstetricală a fost frecvent implicată în transmiterea infecţiei.
5) S-a depistat, în cadrul acestui studiu, coexistenţa infecţiei cu virus hepatitic B şi C la 6 pacienţi, 5 prezentând evoluţie spre cronicizare.
6) Din cei 40 de pacienţi luaţi în studiu, 16 au avut o evoluţie favorabilă, iar 24 au prezentat evoluţie prelungită. Ondulantă, sugerând tendinţa la cronicizare.
7) Manifestările clinice în perioada de debut au fost : icter, greţuri, vărsături, dureri abdominale, urini hipercrome, prurit, febră, astenie fizică.
8) În perioada de stare, cele mai frecvente manifestări au fost : icter sclerotegumentar (95%), urini hiprecrome (85%), hepatomegalie (75%).
9) Nu s-au evidenţiat manifestări extrahepatice ale hepatitei C.
10) Nici un pacient aparţinând acestui lot nu a decedat pe perioada studiului.
11) Tratamentul a fost în majoritatea cazurilor simptomatic, la care s-a adăugat medicaţia pt. bolile asociate.
Tratamentul cu interferon nu se efectuează, deocamdată, datorită preţului prohibitiv.
12) Având în vedere că, adesea, evoluţia hepatitei C este îndelungată, trenantă, precum şi faptul că bolnavii au uneori şi o patologie asociată, este necesară supravegherea acestor pacienţi, pe durată lungă pentru surprinderea cât mai precoce a hepatitei cronice sau chiar a carcinomului hepatocelular.



BIBLIOGRAFIE

1. Harrison, - Principles of internal medicine
2. Cecil, - Textbook of medicine
3. Voiculescu, - M.Gh – Boli infecţioase , vol.II
4. Voiculescu, - M. – Actualităţi în hepatologie
5. Cromie-SL, - Jenkins – P.J. –Hepatitis C
6. Colleoni- N, Bucci –R – Hepatitis C , virus genotypes
7. Hayashi –J, Kishihara –Y , Nucleotide sequence and mutation rate of the H strain of hepatitis C virus
8. Tokars – JI, Alter –MJ- , Miller – E -, National surveillance of dialisys associated deseases în the United States – 1994
9. Tillmann – HL - , Manns –MP- , Mode of hepatitis C virus infection , epidemiology and chronicity rate in the general population and risk groups
10. Yamakaya- J- , Sata – M - , Higher elimination rate of hepatitis C virus among women
11. De – Mercato – R, Guarnacio-D- , Hepatitis C virus among health care workers
12. Diago- M, Zapater-R, -Intrafamily transmission of hepatitis C virus: sexual and nonsexual contact
13. Fischer-B, Lindh-G, Vertical transmission of hepatitis C infection
14. Sabatino-G, Ramenghi – LA – Vertical transmission of hepatitis C virus- an epidemiological study on 2980 pregnant women in Italy
15. Nishioka- K, Hepatitis C virus screening and intravenous immunoglobuline safety în Japan
16. Beinker-NK, Voigt –MD, Threshold effect of liver iron content on hepatic inflamation and fibrosis in hepatitis B and C
17. Cosserat –J, Cacoule –P, Immunological disorders in C virus chronic hepatitis
18. Diepolder-HM, Zachovel –R, -The role of hepatitis C virus specific CD4+ T lymphocytes in acute and chronic hepatitis C
19. Inchauspe- G, Protection and defence mechanisms in HCV infection
20. Csepregi –A, Nemesanszky –E- Cryoglobulinemia in chronic liver diseases : cause or consequence
21. Casaril –M , Capra –F, Cryoglobulinemia în hepatitis C virus chronic active hepatitis : effects of interferon -  therapy .
22. Frangeul –L, Musset-L, Hepatitis C virus genotypes and subtypes in patients with hepatitis C, with or without cryoglobulinemia
23. Fornasieri-A, D’Amico –G, Type II mixed cryoglobulinemia , hepatitis C virus infection and glomerulonephritis
24. Rostoker-G, Pawlotsky- JM, Type I membranoprolipherative glomerulonephritis and HCV infection
25. Hadziyannis –SJ, Non hepatic manifestations and combined diseases in HCV infection
26. Zylberberg –H, Pol – S , Reciprocal interactions between human immunodeficiency virus and hepatitis C virus infection
27. Katakami- Y, Ohishi –H, Alcohol intake increases hepatitis C virus – induces hepatocellular injury
28. Alvarez –F, Therapy for chronic viral hepatitis
29. Guido-M, Ryger – M, Hepatitis C virus serotypes and liver pathology
30. Saracco – G, Rizzetto-M, Predictors of response to interferon therapy
31. Tillman – HL, Manns –MP, Hepatitis C virus infection : diagnosys , natural course and therapy



- CUPRINS -
PARTE GENERALĂ
I.ISTORIC 2
II.STRUCTURA HCV 4
III.EPIDEMIOLOGIE 8
IV.TRANSMITEREA 11
V.ASPECTE MORFOPATOLOGICE ÎN HEPATITA CRONICĂ C 15
VI.FIZIOPATOLOGIA INFECŢIILOR PERSISTENTE CU HCV 18
VII.MANIFESTĂRILE EXTRAHEPATICE ÎN INFECŢIA HCV 23
VIII.DIAGNOSTICUL SEROLOGIC ÎN INFECŢIA HCV 31
IX.HCV ŞI ALTE AFECŢIUNI 35
X.FACTORII PREDICTIVI AI SUCCESULUI TERAPIEI 39
XI.TRATAMENTUL CU INTERFERON 44
XII.TRATAMENTUL HEPATITEI CRONICE C LA COPII 48
XIII.TRANSPLANTUL HEPATIC 51
PARTE SPECIALĂ
XIV.OBIECTIVELE LUCRĂRII 52
XV.MATERIAL ŞI METODĂ 53
XVI.REZULTATE ŞI DISCUŢII 54
XVII.CONCLUZII 77





REFERAT

Lucrarea cu titlul “Aspecte clinic – evolutive în hepatita cu virus C” îşi propune să studieze incidenţa, manifestările clinice şi modalităţile evolutive ale hepatitei C.
Încă insuficient cunoscută, hepatita cu virus C reprezintă o problemă majoră de sănătate clinică datorită evoluţiei adesea severe şi a implicaţiilor socio – economice.
Datorită ratei ridicate de cronicizare şi a riscului crescut de malignizare este necesară supravegherea pe termen lung a acestor pacienţi pentru depistarea cât mai precoce a acestor complicaţii severe.
Lucrarea a fost realizată prin studiul retrospectiv al foilor de observaţie din arhiva spitalului “Victor Babeş”.
Pentru efectuarea acestei lucrări, autoarea a reuşit să concentreze şi să prelucreze cele mai noi date din literatura de specialitate. În timpul stagiului a observat şi analizat cazurile de hepatita C internate în spital în perioada respectivă.
Teza este redactată clar şi concis, are un aspect plăcut, iar rezultatele şi concluziile sunt interesante.
Ţinând cont de aceste calităţi consider că această lucrare poate fi prezentată în faţa comisiei de examinare şi propun nota maximă.

COORDONATOR :